[发明专利]一种抗肿瘤化合物及其制剂和制备方法有效
| 申请号： | 202110398690.0 | 申请日： | 2021-04-12 |
| 公开（公告）号： | CN113135983B | 公开（公告）日： | 2022-06-24 |
| 发明（设计）人： | 张万华 | 申请（专利权）人： | 四川大学华西医院 |
| 主分类号： | C07K5/072 | 分类号： | C07K5/072;A61K9/19;A61K38/05;A61K47/34;A61P35/00 |
| 代理公司： | 成都高远知识产权代理事务所(普通合伙) 51222 | 代理人： | 李高峡;张娟 |
| 地址： | 610000 四*** | 国省代码： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 肿瘤 化合物 及其 制剂 制备 方法 | ||
【权利要求书】：
1.式I所示化合物或其盐：
其中，R1为C1～3烷氧基，R2为C1～3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，式I化合物中的R1为甲氧基，R2为甲基，具有Z4所示结构：
3.一种合成权利要求1或2所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物A与多聚甲醛、甲醇钠反应，加入还原剂还原后得到化合物Z1；
(2)取代反应：化合物Z1与在酸性条件下反应制得化合物Z2；
(3)还原反应：化合物Z2在还原剂和催化剂的作用下反应制得化合物Z3；
(4)缩合反应：化合物Z3与ZGP-OH在缩合剂的作用下反应制得式I所示化合物；
反应路线如下：
其中，X为卤素，R1为C1～3烷氧基，R2为C1～3烷基，ZGP-OH为：
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物A、多聚甲醛、甲醇钠、还原剂的摩尔比为(1～3):(2～4):(5～7):(1～3)，所述还原剂为硼氢化钠或氢化钠；
和/或步骤(2)所述化合物Z1、的摩尔比为：1:(0.5～1.5)；
和/或步骤(3)中所述还原剂为氢气，水合肼，还原铁粉中的至少一种；所述催化剂为Pd/C,兰尼镍，二氧化铂中的至少一种；催化剂的质量为化合物Z2质量的0.3％～1.0％；
和/或步骤(4)中所述缩合剂为HATU，EDCI/HOAt，DCC中的至少一种，化合物Z3、ZGP-OH和缩合剂的摩尔比为：1:(1.0-1.3):(1.5-3.0)。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述还原剂为氢气；所述催化剂为Pd/C；
和/或步骤(4)中所述缩合剂为EDCl/HOAt。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述反应条件为：0℃～25℃反应7～9h；步骤(2)所述反应条件为：pH为5～6，温度60℃～80℃反应3～5小时；和/或步骤(3)所述反应为在20～30℃下反应7～9小时；和/或步骤(4)所述反应为在20～30℃下反应5～7小时。
7.一种抗肿瘤药物，其特征在于，它是由权利要求1或2所述的式I化合物或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制成的制剂；
所述辅料为两亲性嵌段共聚物；所述两亲性嵌段共聚物与式I化合物的质量比为(0.1～100):1。
8.如权利要求7所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物与式I化合物的质量比为(10～30):1。
9.如权利要求8所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物与式I化合物的质量比为10:1。
10.如权利要求7所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物由亲水端和疏水端制备而成；
所述亲水端为聚乙二醇、单甲醚聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、维生素E琥珀酸聚乙二醇、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯或聚环氧乙烷；
所述疏水端为聚乳酸、磷脂、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚苄基天冬氨酸、聚苄基谷氨酸、聚苯乙烯、聚异丙基丙烯酰胺、聚环氧丙烷、维生素E或15-羟基硬脂酸；
所述两亲性嵌段共聚物为双嵌段共聚物，亲水端与疏水端质量比为1:(0.1～10)；或所述两亲性嵌段共聚物为三嵌段共聚物，亲水端与疏水端质量比为1:(1～10)。
11.如权利要求10所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物为双嵌段共聚物或三嵌段共聚物。
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- 本发明涉及一种假脯氨酸二肽（Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OH）的合成方法。主要解决现有合成方法存在中间体需要成二环己胺盐，得率偏低，以及后处理麻烦的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：1：Fmoc‑Asn(Trt)‑OH和H‑Thr‑OMe.HCl在THF的溶液中通过混合酸酐法或加入缩合剂制备得到Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr‑OMe；2：在Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr‑OMe的THF溶液中，加入甲磺酸，2,2‑二甲氧基丙烷，回流反应得到Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OMe；3：在Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OMe的THF水溶液中，加入碱性溶液，皂化同时脱去Fmoc保护基和甲酯保护基，从而得到游离的H‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OH；4：上保护基得到Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OH。
- 一种缬氨酸衍生物的制备方法-201711183864.1
- 应忠华;游调义;孙刚;李波;亢兴龙;李仟;吴黎明;郭鹏 - 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司
- 2017-11-23 - 2018-05-04 - C07K5/072
- 本发明提供一种缬氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤将MOC‑L‑缬氨酸与碱在反应溶剂中混合，然后降温至‑5‑30℃，滴加入特戊酰氯或硝基苯磺酰氯在‑5‑30℃的条件下反应3‑4小时制得MOC‑L‑缬氨酸酐；将(2S,5S)‑5‑甲基吡咯烷‑2‑甲酸酯加入MOC‑L‑缬氨酸酐中，然后滴加三乙胺在常温下反应12‑20h制得有机相,用碱液洗涤有机相，然后将洗涤后的有机相进行干燥、过滤后浓缩除去溶剂，然后加入石油醚析晶得到缬氨酸衍生物。操作简单，没有使用偶联剂，成本较低。
- 具有可控酶降解的抗非特异性蛋白质吸附多肽及其单体和制备方法-201610915684.7
- 陈圣福;杨庆华;孙静泽;郭雨濛 - 浙江大学
- 2016-10-20 - 2017-04-19 - C07K5/072
- 本发明公开了一种具有可控酶降解的抗非特异性蛋白质吸附多肽及其单体和制备方法。本发明借助侧链含被保护羧基和被保护氨基的二肽单体缩聚和后续的脱保护，制备具有完美重复正负电荷的多肽，提高多肽的抗非特异性蛋白质吸附能力。进一步通过侧链含被保护羧基和被保护氨基的二肽单体与侧链同时含被保护羧基和被保护氨基分子修饰的氨基酸单体的不同比率缩聚和后续的脱保护，得到不同酶降解半衰期的抗非特异性蛋白质吸附多肽，实现对抗非特异性蛋白质吸附多肽的酶降解能力的调控。通过控制封端剂与单体的比率实现调控目标多肽的分子量；且利用封端剂上的功能化修饰基团，可实现对不同蛋白质、多肽和其他聚合物以及不同材料表面的修饰。
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