[发明专利]2-（5-（4-氟苯基）-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺）戊二酸二乙酯的合成方法

摘要

本发明公开了2‑(5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑酰胺)戊二酸二乙酯的合成方法，该方法使用廉价易得的芳酮为起始原料，合成路线为芳基酮与对三氟甲基乙酸乙酯合成中间体芳基丁二酮，加入冰乙酸和氨基吡唑,加热回流生成目标中间体。再经过水解得到5‑芳基‑7‑取代基吡唑并[1,5‑a]嘧啶酸，最后经过缩合反应得到目标产物。本发明通过缩合、关环两步连续的反应，以较高的产率合成了2‑(5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑酰胺)戊二酸二乙酯。该方法操作简便，产率较高，产物易于纯化。

主权项

2‑(5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑酰胺)戊二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)合成中间体5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器Ⅰ中，所述乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比(g︰mL)范围为1︰10～1︰5；1.2)将水合肼滴加入容器Ⅰ后，将容器Ⅰ置于电热装置中，在30～60分钟范围内逐渐升温至80℃，得到混合物A；所述水合肼与步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1；1.3)将混合物A进行加热回流，回流3～5小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中间体5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯；2)合成中间体1‑对氟苯基‑4,4,4,‑三氟丁二酮2.1)将甲苯和无水乙醇置于容器Ⅱ中，得到混合物B；所述甲苯和本步骤中的无水乙醇的体积比范围为1︰10～1︰1；2.2)将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器Ⅱ中，搅拌至容器Ⅱ中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器Ⅱ置于冷却条件下；所述金属钠和混合物B的料液比(g︰mL)范围为1︰5～1︰1；2.3)将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Ⅱ中，得到混合物C，所述对氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯与所述步骤2.2)中的金属钠的质量比为3︰2︰1；2.4)将容器Ⅱ置于电热装置中，在30～45分钟范围内逐渐升温至60～65℃，反应6～8小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥，得到混合物D；2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干燥，得到中间体1‑对氟苯基‑4,4,4,‑三氟丁二酮；3)合成5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯3.1)将步骤1)中得到的5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯和步骤2)中得到的1‑对氟苯基‑4,4,4,‑三氟丁二酮置于容器Ⅲ中，所述5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯和1‑对氟苯基‑4,4,4,‑三氟丁二酮的质量比范围为1︰3～1︰2；3.2)使用冰乙酸将容器Ⅲ中的混合物溶解后，得到混合物E，将容器Ⅲ置于电热条件下，升温至115℃～118℃；所述1‑对氟苯基‑4,4,4,‑三氟丁二酮与冰乙酸的料液比(g︰mL)范围为5︰2～10︰2；3.3)将混合物E加热回流，6～8小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体；将固体过滤、洗涤、干燥后，得到5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯；4)合成5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸4.1)将NaOH置于浓度为10％的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步骤中的乙醇溶液的料液比(g︰mL)范围为1︰10～1︰8；4.2)将步骤3)中得到的5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯置于混合物F所在的容器Ⅳ中，得到混合物G，所述5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯与混合物F的料液比(g︰mL)范围为1︰2～1︰1；4.3)将混合物G在30～45分钟范围内逐渐升温至60～65℃，搅拌10～12小时后，冷却；将反应后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物H，所述混合物G与冰水混合物的体积比范围为1︰3～1︰2；4.4)将混合物H的PH值调节至1～2后，搅拌10～15分钟后，析出乳白色固体，过滤；4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸；所述步骤4.4)中得到的过滤后的固体与乙腈的质量比为1:15～1:10；5)合成5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶的衍生物5.1)将步骤4)中得到的5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸、1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺、4‑二甲氨基吡啶、1‑羟基苯并三唑、2‑氨基戊二酸二乙酯，按照1︰1︰1︰1或1︰1︰1︰2的质量比和顺序进行混合，得到混合物I；5.2)将所述混合物I所在容器Ⅴ进行密封、抽真空、通氮；5.3)将所述步骤5.2)重复三次后，在氮气条件下，将体积比为1︰3的四氢呋喃和N,N‑二甲基甲酰胺加入到混合物I中，得到混合物J；所述四氢呋喃和N,N‑二甲基甲酰胺均为干燥无水的化合物，所述混合物I和四氢呋喃的料液比(g︰mL)范围为1︰5～1︰2；5.4)将混合物J所在的容器Ⅴ置于电热环境下，升温至40～45℃，加热反应6～8小时后，进行萃取、水洗、合并有迹象、干燥，的到混合物K；5.5)将混合物K进行减压蒸馏，析出固体；将析出的固体过滤、洗涤后，得到产物；6)无水乙醇重结晶在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇，置于80摄氏度环境下2小时后，得到混合溶液；将混合溶液置于低温2～8℃，过夜，得到纯产物2‑(5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑酰胺)戊二酸二乙酯。