[发明专利]化合物的盐、其晶型及其应用在审
| 申请号： | 201810397177.8 | 申请日： | 2018-04-28 |
| 公开（公告）号： | CN110407837A | 公开（公告）日： | 2019-11-05 |
| 发明（设计）人： | 吴振平;李文姬;谭云兵;储玉平 | 申请（专利权）人： | 和记黄埔医药（上海）有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04;A61P35/00;A61P35/02 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人： | 宋卫霞;黄革生 |
| 地址： | 201203 上海市（上*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 晶型 水合物 制备方法和应用 氨基 甲氧基喹唑啉 药物组合物 酒石酸盐 六氢吡咯 药学领域 乙炔基苯 甲酰胺 无定型 吡咯 应用 | ||
【说明书】：
本发明属于药学领域，提供了化合物(3aR,6aR)‑N‑(4‑(3‑乙炔基苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑1‑甲基‑六氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑5(1H)‑甲酰胺酒石酸盐及其晶型、水合物及晶型、无定型、其药物组合物，及其制备方法和应用。
技术领域
本发明属于药学领域，提供了化合物(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺酒石酸盐及其晶型、水合物及晶型、无定型、其药物组合物，及其制备方法和应用。
背景技术
表皮生长因子(EGF)与表皮生长因子受体(EGFR)结合能激活酪氨酸激酶活性，从而引发导致细胞增殖的反应。EGFR的过量表达和/或过度活化可导致失控的细胞分裂，失控的细胞分裂可以是癌症的诱因。因此，能抑制EGFR过量表达和/或过度活化的化合物是治疗癌症的候选药物。
本发明相关化合物(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺，具有有效抑制EGFR过量表达和/或过度活化的作用。因此，可用于与EGFR的过量表达和/或过度活化相关疾病的治疗，例如癌症的治疗。
化合物能够以两种或两种以上晶体结构存在的现象称为多晶型现象。很多化合物能够以多种晶体形态存在，也可以以无定形的固体形式存在。在发现一种化合物的多晶型现象之前，很难预知(1)特定的化合物是否存在多晶型现象；(2)如何制得这些未知的多晶型；(3)这些多晶型的性质会是怎样的，例如稳定性。参见J.BernsteinPolymorphism inMolecular Crystals,Oxford University Press,(2002)。
由于固体的特性取决于结构和化合物本身的性质，因此，化合物的不同固体形式经常表现出不同的物理和化学性质以及不同的生物药剂学性质。化学性质的差异可以通过多种分析技术手段来测定、分析和比较，而这些差异最终可以用来区分这些存在的不同固体形态。物理性质如稳定性、溶解度和生物药剂学性质如生物利用度的差异在描述药物化合物的固体形态时也很重要。同样地，在药物化合物，例如化合物(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺的开发中，药物化合物的新晶型和无定型形态也很重要。
专利申请CN102906086A揭示了化合物(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑
啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺及其制备方法。
发明内容
概述
经过大量探索研究，我们发现化合物(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺(简称式A化合物的游离碱)可以被制备成酒石酸盐，其例如L-酒石酸盐(简称式A化合物)，化学结构见式A。研究结果表明，式A化合物相对于其游离碱的溶解度明显增加，并且无明显的酸碱性依赖，有利于改善化合物的药代动力学特征，提高化合物在体内的生物利用度。我们也发现式A化合物可以存在不同结晶型态。我们对式A化合物的多晶型进行了大量研究，确定并制备得到了符合药用需求的结晶型态。基于这些研究，本发明提供了化合物(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺酒石酸盐的多种晶型(它们分别指定为晶型I、晶型II、晶型IV和晶型V)及其无定型物。
一方面，首先，本发明提供了(3aR,6aR)-N-(4-(3-乙炔基苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酰胺的酒石酸盐。
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- 本发明公开了一类N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物的制备方法与应用。所述化合物具有式1所示结构，其中，R为环状或非环状的脂肪烷基、杂环基、含酰基基团、含羟基基团、含巯基基团；R1为甲氧基、卤素、三氟甲基、乙氧基、乙酰基、氰基、硝基、N,N‑二甲基、氯甲基、苄氧基、取代或非取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、长链脂肪烷基、长链脂肪胺基；当R为环戊基时，R1不是取代或非取代氨基。本发明是一类结构新颖的化合物，而且该类化合物对磷酸二酯酶9型具有良好的抑制作用，同时具备抗氧化活性，可作为磷酸二酯酶9型抑制剂应用于阿尔茨海默病的治疗。
式1。
- 呔嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途-201510900083.4
- 李帅;孙勇 - 上海赛默罗生物科技有限公司;上海赛默罗德生物科技有限公司
- 2015-12-08 - 2019-10-29 - C07D487/04
- 本发明提供一种通式(I)所示的化合物、其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、或其药学上可以接受的盐和酯，其制备方法，含有该化合物的药物组合物以及所述化合物作为α5‑GABAA受体调节剂的用途，其中T、Z、A、Y如说明书中所定义。
- 1H-吡咯-2;5-二酮化合物以及使用它们来诱导干/祖支持细胞自我更新的方法-201780087768.9
- C.卢斯;B.泰特;R.曼钱达;W.麦克莱恩 - 频率治疗公司
- 2017-12-21 - 2019-10-29 - C07D487/04
- 本公开涉及1H‑吡咯‑2,5‑二酮化合物以及使用它们来诱导干/祖支持细胞自我更新的方法，包括诱导所述干/祖细胞增殖而同时在子代细胞中维持分化成组织细胞的能力。
- 稠环化合物、其药物组合物及应用-201680009246.2
- 利群;高大新 - 上海迪诺医药科技有限公司
- 2016-02-03 - 2019-10-29 - C07D487/04
- 本发明涉及一种如式(I)所示的稠环化合物和/或其药学上可接受的盐，以及含有如式(I)所示化合物的组合物和/或其药学上可接受的盐，制备方法，以及其调节吲哚胺2，3‑双加氧酶(IDO)和/或色氨酸2，3‑双加氧酶(TDO)活性的用途；本发明进一步提供一种用于治疗由IDO和/或TDO介导疾病的方法，包括癌症、病毒感染和其它免疫系统疾病。
- 三唑并嘧啶化合物及其用途-201580070691.5
- H·M·陈;X-J·J·顾;Y·黄;L·李;米媛;W·齐;M·森齐克;Y·孙;王龙;Z·于;张海龙;J·Y·(J)·张;M·张;张琼;K·赵 - 诺华股份有限公司
- 2015-12-21 - 2019-10-29 - C07D487/04
- 提供了式(I)化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和n如本文所定义，已经证明它们可用于治疗PRC2‑介导的疾病或障碍。
- 五元杂环并嘧啶类化合物及其用途-201811075655.X
- 魏国平;胡允金;刘乐;游志先;李小龙;陆婷婷;吴国胜;冯加权;董加强;王铁林;阳华 - 罗欣生物科技（上海）有限公司;山东罗欣药业集团股份有限公司
- 2018-09-14 - 2019-10-25 - C07D487/04
- 本发明提供一种作为TLR7激动剂的五元杂环并嘧啶类化合物、含有这类化合物的药物组合物、以及使用这类化合物和药物组合物用于提高TLR7的活性的用途。所述化合物或药物组合物可以用于治疗疾病如肝脏相关疾病、肿瘤或艾滋病。所述化合物具有如下式(I)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、X、Y、Z、A和B为如本文定义的。
- 专利分类
- 制备4－(3′－氯－4′－氟苯胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法
- 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法
- 一种吉非替尼的制备方法
- N－(乙炔苯基)－6,7－双(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸盐无水物和一水合物
- 制备4－(3'－氯－4'－氟苯胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法
- 制备4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法
- 喹唑啉衍生物
- 一种厄洛替尼相关物质及其制备方法
- 适合工业化生产制备吉非替尼的方法
- N－(乙炔苯氨基)－6,7－双(2－甲氧基乙氧基)－4－喹唑啉胺甲磺酸盐无水物和一水合物
