[发明专利]非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂、制备方法及用途有效

专利信息
申请号: 202111397709.6 申请日: 2021-11-23
公开(公告)号: CN115124534B 公开(公告)日: 2023-09-15
发明(设计)人: 王元相;黄洵;荣德钦;耿美玉;杨红;施琼宇 申请(专利权)人: 中山大学;中国科学院上海药物研究所
主分类号: C07D473/34 分类号: C07D473/34;C07D473/00;C07D487/04;C07D519/00;A61K31/52;A61K31/519;A61K31/551;A61K31/5377;A61K31/541;A61P35/00
代理公司: 广州粤高专利商标代理有限公司 44102 代理人: 陈娟
地址: 510275 广东*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 核苷酸 prmt5 分子 抑制剂 制备 方法 用途
【说明书】:

发明公开了非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂、制备方法及用途。该非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂具有如式(Ⅰ)所示结构:本发明提供的非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂具有选择性高,药效强,成药性好的优点,可用于治疗肿瘤、癌症等用途。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域,特别涉及非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂、制备方法及用途。

背景技术

精氨酸甲基化是一种广泛存在于哺乳动物细胞中的翻译后修饰,调节多种生物过程,包括转录、细胞信号、mRNA翻译、DNA损伤、受体运输、蛋白质稳定性和转录后的miRNAs调节。蛋白质精氨酸甲基转移酶(protein arginine methyltransferase,PRMTs)通过催化甲基从S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转移到精氨酸残基的胍氮原子,释放1当量的S-腺苷-L-同型半胱氨酸(SAH)来完成这种修饰。根据甲基化产物的不同,可以将其分为I型、II型和III型:I型PRMT催化形成单甲基精氨酸和非对称的二甲基精氨酸;II型PRMT催化形成单甲基精氨酸和对称的二甲基精氨酸;III型PRMT催化形成单甲基精氨酸。PRMT5属于II型。

PRMT5既是一种重要的表观遗传酶,又是介导肿瘤发生发展的重要癌基因。例如,PRMT5可以抑制一些抑癌基因的转录,包括肿瘤抑制基因7(ST7)、转移抑制基因(NM23)、成视网膜细胞瘤(Rb)家族和程序性细胞凋4(PDCD4)。PRMT5可与多种基因相互作用,调控细胞生长,如P53、E2F-1、IL-2、CyclinE1、NF-KB、TRAIL、MITF、SC1/PRDM4、CDK4复合物和E-钙黏蛋白(E-cadherin)等。近年来的研究(J.Med.Chem.2018,61,9429-9441.)进一步表明,PRMT5在多种癌症中过度表达,包括胶质母细胞瘤、白血病/淋巴瘤、前列腺癌、黑色素瘤和结直肠癌,并与不良预后相关。综上所述,对PRMT5特异性的靶向治疗是一种新型的治疗策略,一些PRMT5新型的小分子抑制剂LYL-283、EPZ015666、JNJ64619178、GSK3326595、PF-06939999、PRT-543等的研发也证实了针对PRMT5靶点药物的研发的可行性。但是由于大多数PRMT5小分子抑制剂为SAM类似物,成药性评价中存在细胞膜透膜性差、代谢不稳定、口服生物利用度低等问题。因此,设计合成具有新型药物骨架的非核苷酸PRMT5小分子抑制剂具有重要的研究意义和医学价值。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的PRMT5小分子抑制剂的成药性评价中存在细胞膜透膜性差、代谢不稳定、口服生物利用度低等缺陷或不足,提供非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂。本发明提供的非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂具有选择性高,药效强,成药性好的优点,可用于治疗肿瘤、癌症等用途。

本发明的另一目的在于提供上述非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂的制备方法。

本发明的另一目的在于提供上述非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂或其药学上可以接受的盐或溶剂合物在制备预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。

本发明的另一目的在于提供一种药物。

为了实现本发明的上述目的,本发明提供了如下技术方案:

非核苷酸类PRMT5小分子抑制剂,具有如式(Ⅰ)所示结构:

其中:

X选自N或CH;Y选自N或CH;n1为1-3的整数;n2为1-3的整数;

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