[发明专利]一种舍曲林衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种舍曲林衍生物或其药用盐，结构通式如下所示：本发明的舍曲林衍生物对新生隐球菌具有很好的抑制效果，尤其是本发明的化合物D16对光滑念珠菌9073、热带念珠菌10186、新生隐球菌、白色念珠菌5314、白色念珠菌904、热带念珠菌10186、耐药白色念珠菌103、哥特隐球菌均具有较好的抑制作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类具有抗真菌活性的舍曲林衍生物及其药学上可接受的盐类，以及该类化合物在制备抗真菌药物中的应用。

背景技术

侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFIs)致死率高，发病率随着免疫缺陷人群的增多而逐年增高，严重威胁着人类健康。目前针对IFIs的特效药比较匮乏，且现有药物大多都有较为严重的毒副作用，新药的研发也相对滞后。与此同时，真菌耐药现象却愈发严重，亟需开发新型的抗真菌药物。

药物从头开发的门槛很高，需要投入大量的时间、资金以及人力资源，且有较高的失败风险。“药物重定位”是基于老药的新用途或者新靶点进行再次开发，需要花费的时间及资金成本较少且成功率高，目前已有很多成功的药物重定位范例。据文献报道，多个非抗真菌药物(如氟哌啶醇、舍曲林、氯喹、氟苯达唑等)被证实具有抗真菌功效，但其新药研发需要进一步的结构优化。

自2001年课题组报道了舍曲林具有抗真菌活性以来，对其抗真菌作用的研究一直是该领域研究的热点。通过对现有文献进行总结，可以发现舍曲林单独或者与抗真菌药物联合使用时，能够在体外及体内抑制多种真菌的生长，如念珠菌、隐球菌、曲霉菌、粗球孢子菌等。

Gonzalez课题组研究发现，在隐球菌感染模型中，舍曲林在15mg/kg的给药剂量下能够有效降低小鼠脑部及脾脏的荷菌量。在乌干达开展的一项小规模III期临床试验(临床试验编号:NCT01802385)的结果显示，在采用临床标准治疗方案之外，额外服用舍曲林的患者脑脊液中隐球菌的清除率更快，且反常免疫重建炎症综合征的发生率及复发率较低。

临床上常用于治疗隐球菌感染药物有AmB、5-氟胞嘧啶及氟康唑等。其中，Amb的毒副作用大，只能短期应用；5-氟胞嘧啶需与Amb联用，且极易诱导耐药性的产生；氟康唑作为抑菌剂不能杀菌，对隐球菌的清除作用缓慢，用药疗程常常持续数月。当前阶段，用于隐球菌感染的药物种类有限且各有其局限性，迫切需要开发新型的治疗药物。舍曲林的抗真菌作用确切，是目前药物重定位在抗真菌领域较为成功的范例。但其体外抑制新生隐球菌的活性(MIC₅₀＝8μg/mL)有进一步提升的空间，且针对舍曲林抗真菌的研究主要以联合用药方式进行，在临床应用中存在较大局限。另有研究表明，在较低给药剂量下(10mg/kg，灌胃)，舍曲林对小鼠脑部隐球菌感染的抑制效果难以持久，实验后期几乎完全丧失作用。此外，舍曲林抗真菌的作用机制尚未明确，目前有抑制外排泵、抑制真菌代谢、抑制蛋白质合成、抑制细胞膜磷脂合成等多种猜测，但是其确切的作用机制还需要进一步验证。

舍曲林化学名为(1S,4S)-4-(3，4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘啶胺盐酸盐，是一种盐酸盐形式的手性药物，它的结构中含有两个手性碳原子，首先考察了其不同立体构型的抗真菌活性。首先，合成并分离得到了一对非对映异构体，而且发现其核磁谱图中化学位移存在较大差异。通过与文献中核磁数据进行比对确定了其各自的构型，分别为cis-Sertraline(SS构型+RR构型)以及trans-Sertraline(SR构型+RS构型)。药敏实验发现cis-Sertraline及trans-Sertraline体外抗新生隐球菌的活性与Sertraline(SS构型)相当(MIC₅₀都为8μg/mL)。由于不同构型舍曲林的活性相当，化合物合成过程中以消旋体作为目标产物，未进行其进行手性拆分。

基于此，有必要以舍曲林为先导化合物进行结构优化，设计合成一系列全新结构衍生物，以期发现理化性质合理、活性好、低毒性的新型抗隐球菌化合物，并探索其作用机制。

发明内容