[发明专利]一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类由以下通式(1)表示的蓝萼甲素衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，以及该类蓝萼甲素衍生物及其制备方法和用途。根据本发明的蓝萼甲素衍生物水溶性良好，且生物利用度更高，体外生物学实验证明本发明的蓝萼甲素衍生物具有更高的抗肿瘤活性，对自身免疫性疾病具有良好的效果。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体而言，涉及一种蓝萼甲素衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤是当前危害人类生命和健康的严重疾病之一，据世界卫生组织(WTO)统计，全世界每年约有600万人被其夺去生命，并把1000万人置于死亡边缘，其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，仅次于心血管疾病。我国癌症死亡人数从70年代约70万人，到现在发病人数在120万左右，死亡增至约90万人，且仍呈现急剧上升趋势。

蓝萼甲素(glaucocalyxin A,GLA)，又名leukamenin F，分子式为C₂₀H₂₈O₄，分子量：332.43，CAS编号：79498-31-0，其结构式为

体内外抗肿瘤实验表明，蓝萼香茶菜甲素对多种人癌瘤细胞株如CE-1、U87、A549、MCF-7、Hela、K562、Hep G2、NCI-H460、KB、LEG-3、K562、HL-60等具有显著的抑制增殖作用，特别对非激素依赖性前列腺癌(DU-145)、直肠癌(Lovo)细胞最为敏感，抗瘤谱广；能抑制Lewis肺癌、S180实体型以及HCA实体型等实体瘤的生长，明显增加荷S180腹水型和荷HCA腹水型小鼠的生命延长率，其抗肿瘤的强弱呈剂量依赖关系。

但是，蓝萼甲素极性小，水溶性差，不适合直接作为药物给药；体外具有较强的抗肿瘤作用，但体内需要大剂量长时间才能产生药效，药物在体内消除快、半衰期短、生物利用度低，尚不能直接作为药物使用。因此在保留药效基团α,β-不饱和环戊酬的前提下，对其7位和14位羟基进行结构修饰，合成抗肿瘤药效更强的衍生物，是一条解决其作为药物存在的缺陷的有效途径。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了一类由以下通式(1)表示的蓝萼甲素衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物：

其中，取代基R选自以下基团中的任意一种：C_1–6直链或支链烷基、C_2–6直链或支链烯基、C_2–6直链或支链炔基、C_3–6环烷基、-NR_aR_b、硝基、氰基、羟基、卤素；

其中所述取代基R_a和R_b各自独立地选自氢、C_1–6直链或支链烷基、C_2–6直链或支链烯基、C_2–6直链或支链炔基、C_3–6环烷基。

优选地，取代基R选自以下基团中的任意一种：C_1–4直链或支链烷基、C_2–4直链或支链烯基、C_2–4直链或支链炔基、C_3–6环烷基、-NR_aR_b；

其中所述取代基R_a和R_b各自独立地选自氢、C_1–4直链或支链烷基、C_2–4直链或支链烯基、C_2–4直链或支链炔基、C_3–6环烷基。