[发明专利]一种双醋瑞因晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗退行性骨关节疾病的双醋瑞因晶体，该晶体的制备方法以及纯化双醋瑞因的方法。

背景技术

    双醋瑞因是一种新的白介素（IL-1）抑制剂，临床研究表明，双醋瑞因可显著改善骨关节炎患者的关节功能，延缓病程，减轻疼痛，提高患者的生活质量，具有较NSAIDs更强的后续效应和更好的安全性，是一种有效治疗骨关节炎的药物。化学名称为4，5-二乙酰基-9，10-二氢-9，10-二氧-2-蒽羧酸。其具体结构式为：

双醋瑞因的合成已有很多文献报道，这些文献中大部分采用芦荟素作为起始材料，其羟基被乙酰化之后，在乙酸中与铬酸酐进行氧化反应，得到双醋瑞因。对于双醋瑞因的精制步骤可选择采用高速逆流色谱法，层析柱法或重结晶法，对于前两种方法存在设备投资大、实际操作不方便的缺陷，对于重结晶法，由于双醋瑞因可溶于热乙醇、碳酸钠和氢氧化钠等溶剂，但在碱性溶液中溶解后再提取会导致杂质含量较多，纯化效果不佳，需要进行多步纯化以除去残留物铬和反应副产物。

EP0636602中公开了纯化双醋瑞因的方法，首先将粗品双醋瑞因在二氯甲烷中用三乙胺成盐，并将溶液过滤，滤液用乙酸水溶液酸化，并用32%盐酸进一步酸化，离心，在70-80℃干燥，在回流加热3小时条件下从2-甲氧基乙醇中结晶，冷却，将沉淀物离心，所得固体重新悬浮于去离子水中，再次离心，用水洗涤6次，最后干燥，得纯化双醋瑞因，总产率为74%。另公开一种纯化双醋瑞因方法，将粗品双醋瑞因在100℃下加热15分钟的条件下从二甲基乙酰胺和乙酸酐中结晶，趁热过滤，冷却至0-2℃，离心并干燥；然后按照上述结晶过程，从二甲基乙酰胺中再进行两次结晶的操作，将所得结晶在乙醇中回流加热1小时，冷却至0-2℃，离心，用去离子水洗涤以除去大部分醇，干燥得纯化双醋瑞因，总产率为65%。上述纯化过程操作繁琐，工业化难以实现，产率过低，纯化效果也不尽人意。

发明人为了得到高纯度的双醋瑞因，优化双醋瑞因的纯化过程，在对双醋瑞因结晶形式和结晶过程做了大量研究后，得到一种新的双醋瑞因晶体，并提供该晶体的制备方法，利用该晶体对双醋瑞因进行纯化，能够得到高纯度的双醋瑞因，且方法简单，易于工业化。

发明内容

    发明人经过大量研究发现，利用将双醋瑞因制成溶剂化物再将溶剂分子除去的方法，可高效制得高纯度的双醋瑞因，并由此开发出一种双醋瑞因溶剂化物的晶体，该晶体为双醋瑞因二甲基甲酰胺溶剂化物（1:1）晶体，具有很好的稳定性。同时，发明人还开发出制备该双醋瑞因晶体的方法。发明人经过大量研究发现，通过制得的双醋瑞因晶体可以实现对双醋瑞因高效纯化，得到高纯度的双醋瑞因，方法简单易行，适合工业化生产。

本发明开发的双醋瑞因晶体具有如下的X-射线粉末衍射数据：

以上X-射线粉末衍射数据中的±0.2为测量误差。

X-射线粉末衍射检测条件：CuK_α辐射，石墨单色器，2-theta扫描范围3-80°，扫描速度8°/分，步长0.02°，发散狭缝DS=1°，接收狭缝RS=0.15mm，散射狭缝ss=1°。

双醋瑞因晶体经单晶X-射线衍射，测得晶胞参数表征如下：

    单晶X-射线衍射检测条件：CCD-X射线单晶衍射仪，温度：101K,单晶尺寸：0.70*0.35*0.30mm。

经YRT-3熔点仪测得该晶体的熔程为241℃-243℃，此晶体具有较高的熔点，热稳定性好。

本发明的另一目的是提供双醋瑞因晶体的制备方法，所采用的方法都能得到高产率的双醋瑞因晶体。

第一种制备双醋瑞因晶体的方法，是通过重结晶法制得双醋瑞因晶体，该方法为将双醋瑞因在混合溶剂中重结晶，得到双醋瑞因晶体，其中，混合溶剂包括二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A。

上述双醋瑞因晶体制备方法的重结晶步骤为：

（1）将二甲基甲酰胺和能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A混合，得混合溶剂；

（2）将双醋瑞因溶于混合溶剂中；

（3）析晶；

（4）回收双醋瑞因晶体。

对能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A的种类进行筛选，经过发明人大量的试验研究，确定能与二甲基甲酰胺互溶的溶剂A选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷，优选的为丙酮和乙酸乙酯。