[发明专利]流感病毒复制抑制剂及其用途

摘要

本发明提供一类作为流感病毒复制抑制剂的化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感中的应用。

主权项

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：环A为以下子结构式：U₁为N或CR¹；U₂为N或CR²；U₃为N或CR³；U₄为N或CR⁴；U₅为N或CR⁵；R¹、R²、R³、R⁴和R⁶各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO₂、‑C(＝O)R^a、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)NR^cR^d、‑OR^b、‑NR^cR^d、R^bO‑C_1‑4亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基或C_2‑6炔基，其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基和C_2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、‑OR^b、‑NR^cR^d、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、R^bO‑C_1‑4亚烷基或R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基；L为‑(CR^L1R^L2)_t‑、‑C(＝O)‑(CR^L1R^L2)_q‑、‑S(＝O)‑(CR^L1R^L2)_q‑、‑S‑(CR^L1R^L2)_q‑或‑O‑(CR^L1R^L2)_q‑；t为0、1、2、3、4、5或6；q为0、1、2、3、4、5或6；R^L1和R^L2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO₂、‑C(＝O)R^a、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)NR^cR^d、‑OR^b、‑NR^cR^d、R^bO‑C_1‑4亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基或C_2‑6炔基；或R^L1、R^L2和与它们相连的碳原子一起形成羰基；或R^L1、R^L2和与它们相连的碳原子一起形成C_3‑6碳环或3‑6个原子组成的杂环；R^S为F、Cl、Br、CN、NO₂、‑OR^S2、‑NR^S3R^S4、‑OC(＝O)R^S1、‑OC(＝O)OR^S2、‑C(＝O)R^S1、‑C(＝O)OR^S2、‑C(＝O)NR^S3R^S4、‑NR^S5C(＝O)R^S1、‑OP(＝O)(OR^S2)₂、‑OP(＝O)(O‑C_1‑6亚烷基‑OC(＝O)R^S1)₂、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基、(3‑8个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、5‑8个原子组成的杂芳基或(5‑8个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中，所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基、(3‑8个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、5‑8个原子组成的杂芳基或(5‑8个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个取代基R^x所取代，条件是R^S不为四氢吡喃基；R^S1、R^S2、R^S3、R^S4和R^S5各自独立地为H、D、钠、钾、OH、NH₂、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基、(3‑8个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑8个原子组成的杂芳基或(5‑8个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基、(3‑8个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑8个原子组成的杂芳基和(5‑8个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个取代基R^x所取代；或R^S3、R^S4和与它们相连的氮原子一起，形成3‑8个原子组成的杂环或5‑8个原子组成的杂芳环，其中所述3‑8个原子组成的杂环和5‑8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个取代基R^x所取代；R⁵和R⁸各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO₂、‑C(＝O)R^a、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)NR^cR^d、‑OR^b、‑NR^cR^d、R^bO‑C_1‑4亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基、(3‑8个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑8个原子组成的杂芳基或(5‑8个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述R^bO‑C_1‑4亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基、(3‑8个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑8个原子组成的杂芳基和(5‑8个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R^y所取代；R⁷为‑OR^b、C_2‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑12碳环基、C_3‑12碳环基‑C_1‑4亚烷基、3‑12个原子组成的杂环基、(3‑12个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑16个原子组成的杂芳基或(5‑16个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述C_2‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑12碳环基、C_3‑12碳环基‑C_1‑4亚烷基、3‑12个原子组成的杂环基、(3‑12个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑16个原子组成的杂芳基和(5‑16个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R^y所取代；或R⁵、R⁷和与它们各自相连的碳原子一起，或R⁷、R⁸和与它们各自相连的碳原子一起，形成C_3‑12碳环、3‑12个原子组成的杂环、C_6‑10芳环或5‑10个原子组成的杂芳环，其中所述C_3‑12碳环、3‑12个原子组成的杂环、C_6‑10芳环和5‑10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R^y所取代；各R^x和R^y独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、‑OR^b、‑NR^cR^d、R^bO‑C_1‑4亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基、‑C(＝O)R^a、‑C(＝O)OR^b、‑C(＝O)NR^cR^d、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基、(3‑8个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑8个原子组成的杂芳基或(5‑8个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基、3‑8个原子组成的杂环基、(3‑8个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑8个原子组成的杂芳基和(5‑8个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、‑OR^b、‑NR^cR^d、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、R^bO‑C_1‑4亚烷基或R^dR^cN‑C_1‑4亚烷基；R⁹为H、D或任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO₂或‑OR^b的取代基所取代的C_1‑6烷基；W为以下子结构式：n为0、1、2、3或4；各R^w独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、‑C(＝O)R^a、‑C(＝O)OR^g、‑C(＝O)O‑C_1‑6亚烷基‑OC(＝O)R^h、‑C(＝O)O‑C_1‑6亚烷基‑OC(＝O)OR^g、‑C(＝O)NR^cR^d、‑NR^eC(＝O)R^a、‑NR^eC(＝O)NR^cR^d、‑S(＝O)₂R^f、‑S(＝O)₂NR^eC(＝O)R^a、‑S(＝O)₂NR^cR^d、(R^bO)₂P(＝O)‑C_0‑2亚烷基、‑OR^b、R^bO‑C_1‑2亚烷基、R^dR^cN‑C_1‑2亚烷基、C_1‑6烷基、5‑6个原子组成的杂芳基或5‑6个原子组成的杂环基，其中所述C_1‑6烷基、5‑6个原子组成的杂芳基和5‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、N₃、＝O、NO₂、‑OR^b、C_1‑6烷基或C_1‑6卤代烷基；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为H、D、钠、钾、羟基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6碳环基、C_3‑6碳环基‑C_1‑4亚烷基、3‑6个原子组成的杂环基、(3‑6个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑6个原子组成的杂芳基或(5‑6个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，其中所述C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6碳环基、C_3‑6碳环基‑C_1‑4亚烷基、3‑6个原子组成的杂环基、(3‑6个原子组成的杂环基)‑C_1‑4亚烷基、C_6‑10芳基、C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基、5‑6个原子组成的杂芳基和(5‑6个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH₂、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基或C_1‑6烷基氨基；或R^c、R^d和与它们相连的氮原子一起，形成3‑6个原子组成的杂环或5‑6个原子组成的杂芳环，其中所述3‑6个原子组成的杂环和5‑6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH₂、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基或C_1‑6烷基氨基。