[发明专利]二苯乙烯类肿瘤靶向药物Combretastatin A4类似物有效
| 申请号： | 201010126980.1 | 申请日： | 2010-03-18 |
| 公开（公告）号： | CN102190625A | 公开（公告）日： | 2011-09-21 |
| 发明（设计）人： | 王勇;张仓;刘晓蓉;张文萍;李孟秋 | 申请（专利权）人： | 南京圣和药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D233/64 | 分类号： | C07D233/64;C07D405/04;C07D403/04;C07D495/04;C07D401/04;C07D263/32;C07D413/04;C07D417/04;A61K31/4164;A61K31/4178;A61K31/4439;A61K31/421 |
| 代理公司： | 南京众联专利代理有限公司 32206 | 代理人： | 王荷英 |
| 地址： | 210038 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | 二苯乙烯类肿瘤靶向药物CombretastatinA4类似物，本发明提供一系列芳基及杂环取代的咪唑、噁唑及噻唑类衍生物，是以天然产物CombretastatinA-4为先导化合物，利用咪唑、噁唑及噻唑五元杂环代替其结构中乙烯链得到一系列咪唑、噁唑及噻唑类CombretastatinA-4类似物，避免了CombretastatinA-4结构中乙烯基易异构化的特点。这是一类结构全新的化合物，初步的药理活性筛选试验表明多数化合物对肿瘤细胞有体外抑制增殖作用，部分化合物具有显著的抑制增殖作用，IC50与CA4相当，达到nM级。本发明提供的芳基及杂环取代咪唑、噁唑及噻唑类CombretastatinA-4类似物及其盐可在制备抗肿瘤药物中应用。 | ||
| 搜索关键词： | 苯乙烯 肿瘤 靶向 药物 combretastatin a4 类似物 | ||
【主权项】：
1.一组二苯乙烯类肿瘤靶向药物Combretastatin A4类似物，通式为：![]()
或其药学上可接受的盐，其中：A是N；B选自N、O、S；R2选自H、CH3、C3H7、C4H9、![]()
R4、R5选自：![]()
![]()
其中X选自F、Cl、Br；Y选自H、Br、NH2、NO2；Z选自H、CH3、C3H7、C4H9、CH2C6H5；且当A、B均选自N时，R1选自H、CH3、C3H7、C4H9、CH2C6H5、CH2CH2OH、CH2COOH、![]()
但排除以下化合物：a、当A选自N，B选自S，R4选自3，4，5-(MeO)3C6H2时，R2选自H或CH3，R5选自3-NO2-4-(MeO)C6H3或3-NH2-4-(MeO)C6H3的化合物；b、当A选自N，B选自S，R4选自4-(MeO)C6H4时，R2选自CH3或C2H5，R5选自4-吡啶基的化合物；c、当A选自N，B选自N，R2选自H，R4选自3，4，5-(MeO)3C6H2时，R1选自H、CH3或CH2C6H5，R5选自3-NO2-4-(MeO)C6H3、3-NH2-4-(MeO)C6H3、3-OCH2C6H5-4-(MeO)C6H3、4-N(CH3)2C6H4、3-F-4-(MeO)C6H3、4-(MeO)C6H4的化合物；d、当A选自N，B选自N，R2选自H或3-呋喃基，R5选自3，4，5-(MeO)3C6H2时，R1选自H、CH3或CH2C6H5，R4选自3-NO2-4-(MeO)C6H3、3-NH2-4-(MeO)C6H3、4-N(CH3)2C6H4、3-F-4-(MeO)C6H3、4-(MeO)C6H4的化合物；e、当A选自N，B选自N，R2选自H、CH3、C3H7、C4H9、4-OH-C6H4或3，4-(MeO)2C6H3，R5选自4-(MeO)C6H4时，R1选自H、CH3、C2H5或CH2C6H5，R4为4-(MeO)C6H4的化合物；f、当A选自N，B选自N，R2选自H，R5选自3，4-(MeO)2C6H3时，R1选自CH2C6H5，R4选自3，4-(MeO)2C6H3的化合物；g、当A选自N，B选自N，R2选自H，R5选自4-吡啶基时，R1选自CH3，R4选自4-吡啶基的化合物；h、当A选自N，B选自N，R2选自4-OH-C6H4，R5选自4-N(CH3)2C6H4时，R1选自H，R4选自4-N(CH3)2C6H4的化合物；i、当A选自N，B选自N，R2选自H，R5选自![]()
时，R1选自CH2C6H5，R4选自![]()
的化合物；j、当A选自N，B选自O，R2选自H，R4选自3，4，5-(MeO)3C6H2时，R5选自3-NO2-4-(MeO)C6H3、3-OCH2C6H5-4-(MeO)C6H3、4-N(CH3)2C6H4、3-NH2-4-(MeO)C6H3的化合物；k、当A选自N，B选自O，R2选自H，R5选自3，4，5-(MeO)3C6H2时，R4选自3-NH2-4-(MeO)C6H3的化合物。
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- 本发明为一种咪唑类离子液体及其制备方法和应用。该离子液体的结构式如下，其中，n1为2，3或4；n2为0或1；Y‑为BF4‑，PF6‑，TFSI‑，N(CN)2‑或(FSO2)2N‑。该咪唑类离子液体通过采取三元取代，同时引入给、吸电子两类基团，且具有腈基和烯基两种不同类型的不饱和键结构；制备过程中，选取适合的参数来引入腈基。该离子液体作为锂离子电池电解液时，能提高电解液的电化学窗口，将其应用于以LiNi0.5Mn1.5O4为正极材料的高压锂离子电池中，能提高锂离子电池的安全性和电化学性能。
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- 张涛;李海剑;季明志;陈水库;周振;孟庆乐;罗琦;朱慧峰;崔浩;张志杰;赵素华;陈军;满喜霞 - 开封制药（集团）有限公司;河南辅仁医药科技开发有限公司
- 2016-09-12 - 2018-09-07 - C07D233/64
- 本发明公开了一种二盐酸组胺的合成方法，属药物合成领域。该方法以L‑组氨酸为起始原料，在碱性条件下经强氯精（TCCA）氧化制备出腈甲基咪唑中间体，而后经催化氢化和一步成盐过程制备出药用的二盐酸组胺。本发明合成的二盐酸组胺有关物质小于0.5%，单一杂质小于0.1%，符合药用级别。该工艺所采用试剂廉价低毒，反应安全可靠，乙醇溶剂可回收再利用，后处理操作简便，环境友好，利于大规模的工业生产。
- 咪唑-氨基酸衍生物和相关化合物的合成方法-201110385913.6
- D·J·赫拉斯塔;C·A·奇菲查克 - 詹森药业有限公司
- 2005-06-29 - 2018-08-14 - C07D233/64
- 本发明公开了咪唑‑氨基酸衍生物和相关化合物的合成方法，涉及式(I)2‑取代唑类化合物的合成方法，本发明还涉及式(I)化合物和合成方法中的中间体化合物。
- 一种(E)-叔丁基-5-(2-硝基乙烯基)-1H-咪唑-1-甲酸叔丁酯及其制备方法-201510796845.0
- 汪忠华;吴范宏;唐鹤;苏飞飞;金鑫;李丹丹 - 上海应用技术学院
- 2015-11-18 - 2018-07-31 - C07D233/64
- 本发明提供了一种化合物，其结构式如下所示：
本发明还提供了上述的一种(E)‑叔丁基‑5‑(2‑硝基乙烯基)‑1H‑咪唑‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法，在碱的作用下，4‑咪唑甲醛与二碳酸二叔丁酯在有机溶剂中进行酰化反应，得叔丁基‑5‑甲酰基‑1H‑咪唑‑1‑羧酸酯；再在碱的催化作用下，将所得的叔丁基‑5‑甲酰基‑1H‑咪唑‑1‑羧酸酯与硝基甲烷进行缩合反应得(E)‑叔丁基‑5‑(2‑硝基乙烯基)‑1H‑咪唑‑1‑甲酸叔丁酯。本发明的一种(E)‑叔丁基‑5‑(2‑硝基乙烯基)‑1H‑咪唑‑1‑甲酸叔丁酯化合物的合成方法，反应条件温和，容易控制和操作、后处理简单等优点，收率较高，便于规模化生产。
- 一种5-(1;3-二硝基丙-2-基)-1H-咪唑化合物及制备方法-201510780838.1
- 汪忠华;吴范宏;唐鹤;巫辅龙;金鑫;李丹丹 - 上海应用技术学院
- 2015-11-13 - 2018-07-31 - C07D233/64
- 本发明提供了一种化合物，其结构式如下所示：
还提供了上述的一种化合物的制备方法，按照重量比称取4‑咪唑甲醛、碱与硝基甲烷，所述的4‑咪唑甲醛、碱与硝基甲烷的摩尔比为1:0.1‑30:0.1‑700；将4‑咪唑甲醛、碱与硝基甲烷加入到一个反应容器中，在温度为0‑300℃，搅拌条件下进行缩合反应，所得的反应液经浓缩旋除硝基甲烷后加入有机溶剂，减压抽滤，滤饼层用有机溶剂洗涤，合并滤液浓缩即得5‑(1,3‑二硝基丙‑2‑基)‑1H‑咪唑。本发明的合成过程简单，操作方便，收率较高，反应条件温和。同时本发明可用于制药和精细化工的中间体，特别是组胺衍生物的生产。
- 专利分类
