[发明专利]作为葛瑞林O‑酰基转移酶抑制剂的被取代的哌啶基‑乙基‑嘧啶

说明书

本发明涉及可用于抑制葛瑞林O-酰基转移酶(GOAT)的化合物、用于治疗与GOAT活性有关的疾病的药物组合物和方法。

GOAT属于膜结合的O-酰基转移酶(MBOAT)家族的酶。它通过将脂肪酸转移至脱酰基葛瑞林肽的Ser3残基而将脱酰基-葛瑞林(也被称作未酰化的葛瑞林或UAG)转化成生物活性形式，即酰基-葛瑞林(AG)。已经证实酰基-葛瑞林会在人类中和在啮齿类动物中增加食物摄入和增加体脂肪率。还已经证实AG在人类中的输注会抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌。已经证实葛瑞林基因的消除会增强胰岛素释放以预防或改善高脂肪饮食饲喂的ob/ob小鼠的葡萄糖不耐受性。

肥胖和糖尿病的流行以及对肥胖和糖尿病的当前治疗的可变有效性和应答，要求患者可得到更多的治疗选择。认为GOAT抑制剂在肥胖的治疗中是一种有用的药剂。进一步认为，GOAT抑制剂也可以用于减少重量增加或重量恢复(由饮食和/或锻炼、被设计成减少重量增加或治疗肥胖的其它治疗药物试剂或程序引起)。类似地，GOAT抑制剂单独地或与II型糖尿病的其它治疗组合地可以用于治疗II型糖尿病。

本发明提供了一种化合物，其为GOAT抑制剂。具体地，本发明提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐

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本发明还提供了一种化合物，其为下式的GOAT抑制剂

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本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂。

本发明的另一个方面提供了一种减少重量增加或重量恢复或治疗II型糖尿病或肥胖的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明也提供了用于治疗中、尤其是用于减少重量增加或重量恢复或治疗II型糖尿病或肥胖的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于减少重量增加或重量恢复或治疗II型糖尿病或肥胖。

本发明的化合物在宽剂量范围内是通常有效的。例如，每天的剂量落在约0.03至约150 mg/Kg体重的范围内。在一些情况下，低于前述范围下限的剂量水平可能已经足够，而在其它情况下，仍可以在维持有利的益处/风险比(profile)的同时使用更大剂量，且因此以上剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。应该理解，化合物的实际施用量将由医师考虑到有关情况来确定，所述情况包括要治疗的病症、所选择的给药途径、施用的一种或多种实际化合物、个体患者的年龄、重量和应答、以及患者的症状的严重程度。

本文中使用的术语“治疗(treating)”(或“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”)表示抑制、减慢、终止或逆转现有症状、病症或障碍的进展或严重程度。

本文中使用的术语“减少重量增加”表示减少患者的重量的增加。术语“减少重量恢复”表示减少在重量减轻以后经历重量反弹的患者的重量增加。重量恢复可以是由于重量减轻停止以后的反弹效应，所述重量减轻通过饮食、锻炼、行为矫正或经批准的疗法实现。为了避免疑义，本文中使用的重量增加或重量恢复表示由食物摄入或饮食习惯诱导的重量增加或重量恢复，且不表示非食品相关的重量增加诸如流体的积累，由水潴留、肌肉质量或炎症引起的重量。

本发明的化合物可以反应以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐和用于制备它们的常见方法是本领域众所周知的。参见，例如，P. Stahl, 等人. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 第2次修订版(Wiley-VCH, 2011); S.M. Berge, 等人, “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Sciences, 第66卷, 第1期, 1977年1月。

技术人员会明白，本发明的化合物或其药学上可接受的盐包含含有至少一个手性中心的核心：

尽管本发明预见到所有单一对映异构体、以及所述化合物的对映异构体的混合物（包括外消旋体），本发明的优选化合物由下式表示：

或其药学上可接受的盐。