[发明专利]三唑酮化合物及其用途

摘要

本文公开的发明涉及可用于治疗前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、人慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤及其它癌症的式I化合物：及其药学上可接受的盐。本发明还包括包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文公开的发明还涉及治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、人慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤及其它癌症的方法。本文公开的发明另外涉及治疗前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、黑素瘤及其它癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的选择性PPARα拮抗剂。本发明的化合物和药物组合物还用于治疗病毒感染，诸如HCV感染和HIV感染。

主权项

一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：A1是苯基或6元杂芳环，在所述杂芳环中具有1、2或3个N；A2选自A2a或A2b其中A2a是苯基或6元杂芳环，在所述杂芳环中具有1、2或3个N，并且A2b是具有1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子的5元杂芳环；X选自由任选地被卤素单取代或二取代的‑(CH₂)_m‑、‑(CH₂)_m‑O‑(CH₂)_n‑、‑(CH₂)_m‑NH‑(CH₂)_n‑、‑(CH₂)_m‑S(＝O)_o‑(CH₂)_n‑组成的组，其中m和n独立地为0、1、2、3或4，并且每个o独立地为0、1或2；Y是O或S；R¹和R²各自独立地选自由以下组成的组：(a)氢，(b)卤素，(c)CN，(d)CF₃，(e)‑C_1‑6烷基，(f)‑C_1‑6烷基‑C(＝O)OH，(g)‑O‑(R⁷)，(h)‑S(＝O)_oR⁷，(i)‑N(R⁷)(R⁸)，(j)‑N(R⁷)‑C(＝O)‑(R⁸)，(k)‑N(R⁷)‑C(＝O)‑O‑(R⁸)，(l)‑N(R⁷)S(＝O)₂(R⁸)，(m)‑C_3‑6环烷基，(n)‑C(＝O)(R⁷)，(o)芳基，(p)杂芳基，(q)‑OC(＝O)N(R⁷)(R⁸)，(r)‑S(＝O)₂N(R⁷)(R⁸)，(s)‑C(＝O)N(R⁷)(R⁸)，和(t)‑C(R⁷)(R⁸)OH，其中选项(e)和(f)的烷基部分和选项(m)的环烷基部分任选地被卤素取代，并且其中选项(o)的芳基和选项(p)的杂芳基任选地被选自卤素、硝基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、卤代C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷氧基、‑NH(C_1‑6烷基)、‑NH(C_3‑6环烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑N(C_3‑6环烷基)₂、‑S(＝O)_oC_1‑6烷基、‑S(＝O)_oC_3‑6环烷基和CN的取代基单取代或二取代；R³选自由以下组成的组：(a)氢，(b)卤素，(c)CN，(d)CF₃，(e)‑C_1‑6烷基，(f)‑C_1‑6烷基‑C(＝O)OH，(g)‑O‑(R⁷)，(h)‑S(＝O)_oR⁷，(i)‑N(R⁷)(R⁸)，(j)‑N(R⁷)‑C(＝O)‑(R⁸)，(k)‑N(R⁷)‑C(＝O)‑O‑(R⁸)，(l)‑N(R⁷)S(＝O)₂(R⁸)，(m)‑C_3‑6环烷基，(n)‑C(＝O)(R⁷)，(o)芳基，(p)杂芳基，(q)‑OC(＝O)N(R⁷)(R⁸)，(r)‑S(＝O)₂N(R⁷)(R⁸)，(s)‑C(＝O)N(R⁷)(R⁸)，(t)‑C(R⁷)(R⁸)OH，(u)‑NHC(＝O)‑N(R⁷)(R⁸)，(v)‑C_3‑6环烷基‑COOH，(w)杂环，和(x)‑C_1‑6烷基C(＝O)‑N(R⁷)(R⁸)，其中选项(e)、(f)和(x)的烷基部分和选项(m)和(v)的环烷基部分任选地被卤素或羟基取代，并且其中选项(o)的芳基、选项(p)的杂芳基和选项(w)的杂环任选地被选自卤素、硝基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、卤代C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷氧基、‑NH(C_1‑6烷基)、‑NH(C_3‑6环烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑N(C_3‑6环烷基)₂、‑S(＝O)_oC_1‑6烷基、‑S(＝O)_oC_3‑6环烷基、羟基和CN的取代基单取代或二取代；R⁴和R^4’各自独立地选自由以下组成的组：(a)氢，(b)‑N(R⁷)(R⁸)，(c)‑N(R⁷)S(＝O)₂R⁸，(d)‑N(R⁷)‑C(＝O)R⁸，(e)‑N(R⁷)C(＝O)OR₈，(f)‑S(＝O)_oR⁷，(g)‑S(＝O)₂N(R⁷)(R⁸)，(h)‑C(＝O)R⁷，(i)‑C(＝O)N(R⁷)(R⁸)，(j)‑OC(＝O)N(R⁷)(R⁸)，(k)‑O‑R⁷，(l)‑C(R⁷)(R⁸)OH，(m)‑C_1‑4烷基‑C(＝O)NHS(＝O)₂R⁷，(n)‑C_1‑4烷基‑S(＝O)₂NHC(＝O)R⁷，(o)‑C_1‑4烷基‑C(＝O)‑N(R⁷)(R⁸)，(p)‑C_1‑4烷基‑N(R⁷)C(＝O)(R⁸)，(q)‑C_1‑4烷基‑N(R⁷)S(＝O)₂(R⁸)，(r)‑C_1‑4烷基‑S(＝O)₂N(R⁷)(R⁸)，(s)‑C_1‑4烷基‑N(R⁷)C(＝O)O(R⁸)(t)‑C_1‑4烷基‑O‑C(＝O)N(R⁷)(R⁸)(u)‑C_1‑4烷基‑C(＝O)(R⁷)，(v)‑C_1‑4烷基‑C(R⁷)(R⁸)OH，(w)‑C_1‑4烷基‑O(R⁷)，(x)‑C_1‑6烷基‑C(＝O)OH，(y)‑C_2‑6烯基‑C(＝O)OH，(z)‑C_3‑6环烷基‑C(＝O)OH，(aa)‑C_3‑6环烷基‑C(＝O)NHS(＝O)₂R⁷，(bb)‑C_3‑6环烷基‑S(＝O)₂NHC(＝O)R⁷，(cc)‑C_3‑6环烷基‑C(＝O)‑N(R⁷)(R⁸)，(dd)‑C_3‑6环烷基‑N(R⁷)C(＝O)(R⁸)，(ee)‑C_3‑6环烷基‑N(R⁷)S(＝O)₂(R⁸)，(ff)‑C_3‑6环烷基‑S(＝O)₂N(R⁷)(R⁸)，(gg)‑C_3‑6环烷基‑N(R⁷)C(＝O)O(R⁸)，(hh)‑C_3‑6环烷基‑O‑C(＝O)N(R⁷)(R⁸)，(ii)‑C_3‑6环烷基‑C(＝O)(R⁷)，(jj)‑C_3‑6环烷基‑C(R⁷)(R⁸)OH，(kk)‑C_3‑6环烷基‑O(R⁷)，(ll)‑C(＝O)OH，(mm)芳基，(nn)杂芳基，(oo)‑C(＝O)N(R⁷)S(＝O)₂(R⁸)，(pp)‑S(＝O)₂N(R⁷)C(＝O)(R⁸)，(qq)‑NHS(＝O)₂N(R⁷)(R⁸)，(rr)‑NHC(＝O)N(R⁷)(R⁸)，(ss)‑CH(OH)‑C(＝O)‑N(R⁷)(R⁸)，(tt)‑C(＝O)‑C(＝O)‑N(R⁷)(R⁸)，(uu)‑C_3‑6环烷基，(vv)‑CF₃，(ww)‑C_1‑6烷基N(R⁷)(R⁸)，(xx)‑杂环，(yy)‑C_1‑6烷基，(zz)卤素，和(aaa)‑O‑C_1‑6烷基‑N(R⁷)(R⁸)，其中选项(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(ww)、(yy)和(aaa)的烷基部分，选项(y)的烯基部分及选项(z)、(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)、(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)和(uu)的环烷基部分任选地被卤素、CN、芳基、C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_1‑6烷氧基或C_3‑6环烷氧基单取代或二取代，并且其中选项(mm)的芳基、选项(nn)的杂芳基及选项(xx)的杂环任选地被选自卤素、硝基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、卤代C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷氧基、‑NH(C_1‑6烷基)、‑NH(C_3‑6环烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑N(C_3‑6环烷基)₂、‑S(＝O)_oC_1‑6烷基、‑S(＝O)_oC_3‑6环烷基、羟基和CN的取代基单取代或二取代，或者其中R³和R⁴或者R⁴和R^4’结合在一起形成5元或6元杂环，所述环具有一个选自O和N的杂原子，其中所述环任选地被‑C(＝O)OH或‑C_1‑6烷基‑C(＝O)OH取代，前提条件是R³、R⁴和R^4’的至少一个不是氢；R⁵选自由以下组成的组：(a)氢，(b)‑C_1‑6烷基，(c)‑C_1‑4烷基(R⁷)，(d)芳基，(e)杂芳基，(f)‑C_3‑6环烷基，(g)‑C_3‑6环烷基(R⁷)，(h)‑C_3‑6环烷基‑O(R⁷)，(i)‑C_1‑4烷基‑C_3‑6环烷基，(j)‑C_1‑6烷氧基，和(k)‑C_3‑6环烷氧基，其中选项(b)、(c)、(i)和(j)的烷基部分、选项(f)、(g)、(h)、(i)和(k)的环烷基部分任选地被卤素或C_1‑4烷基取代，并且其中选项(d)的芳基和选项(e)的杂芳基任选地被选自卤素、硝基、C_1‑6烷基、CF₃、C_1‑6烷氧基、卤代C_1‑6烷基、芳基、杂芳基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷氧基和CN的取代基单取代或二取代；R⁶选自由以下组成的组：(a)氢，(b)‑C_1‑6烷基，(c)‑C_1‑6烷基芳基，(d)‑C_1‑6烷基杂芳基，(e)‑S(＝O)_oC_1‑6烷基(R⁷)，(f)‑C(＝O)C_1‑6烷基(R⁷)，(g)‑C_3‑6环烷基，(h)芳基，(i)杂芳基，(j)‑C(＝O)C_3‑6环烷基(R⁷)，(k)‑S(＝O)_oC_3‑6环烷基(R⁷)，和(l)‑C_1‑6烷基(R⁷)，其中选项(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(l)的烷基部分及选项(g)、(j)和(k)环烷基部分任选地被卤素或C_1‑4烷基取代，并且其中选项(c)和(h)的芳基部分，及选项(d)和(i)的杂芳基部分任选地被选自卤素、硝基、‑CF₃、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、卤代C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷氧基、芳基、杂芳基、任选地被卤素取代的杂环、‑NH(C_1‑6烷基)、‑NH(C_3‑6环烷基)、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑N(C_3‑6环烷基)₂、‑S(＝O)_oC_1‑6烷基、S(＝O)_oC_3‑6环烷基和CN的取代基单取代或二取代；R⁷和R⁸各自独立地选自以下：(a)氢，(b)‑C_1‑6烷基，(c)‑C_3‑6环烷基，(d)‑芳基，(e)‑杂芳基，(f)‑C_1‑6烷基芳基，(g)‑C_1‑6烷基杂芳基，(h)‑C(＝O)C_1‑6烷基，(i)‑S(＝O)_o‑芳基，(j)‑C_1‑6烷基‑C_3‑6环烷基，和(k)CF₃,其中选项(b)、(f)、(g)、(h)和(j)的烷基及选项(c)和(j)的环烷基各自任选地被卤素单取代、二取代或三取代，并且其中选项(d)、(f)和(i)的芳基部分及选项(e)和(g)的杂芳基部分各自任选地被选自卤素、‑C(＝O)OH、‑CF₃、‑NHC(＝O)CH₃、硝基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、卤代C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷氧基、‑NH(C_1‑3烷基)、‑NH(C_3‑6环烷基)、‑N(C_1‑3烷基)₂、‑N(C_3‑6环烷基)₂、‑S(＝O)_oC_1‑4烷基、S(＝O)_oC_3‑6环烷基、芳基、杂芳基、羟基和CN的取代基单取代或二取代；R⁹和R¹⁰各自独立地选自以下：(a)氢，(b)‑C_1‑6烷基，(c)‑C_3‑6环烷基，(d)卤素，(e)‑OC_3‑6环烷基，(f)CF₃和(g)‑C_1‑6烷氧基，其中选项(b)的烷基部分及选项(c)和(e)的环烷基部分各自任选地被卤素单取代、二取代或三取代。