[发明专利]含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备、制剂和用途，特别是(S)‑2‑[(2‑氨基乙氧基)甲基]‑4‑(2‑氯苯基)‑6‑甲基‑1，4‑二氢‑3，5‑吡啶二羧酸‑3‑乙酯，5‑甲酯苯磺酸水合物的组合物及其制备方法和用途。在纯水中结晶并经干燥的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物易于工业化生产，无有机溶剂残留，热稳定性好，固体制剂的溶出度好。

技术领域

本发明涉及苯磺酸左氨氯地平技术领域，尤其是含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物、及其制备方法、制剂和用途。

背景技术

氨氯地平由美国辉瑞公司开发，1994年以商品名“络活喜”进入中国市场，用于治疗高血压和心绞痛的药物。氨氯地平是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平组成的消旋体，其左旋体和右旋体药理学功能不同。右旋氨氯地平缺乏钙通道阻滞剂活性，是平滑肌细胞迁移的有效抑制剂；左旋氨氯地平是长效钙通道拮抗剂，具有治疗高血压和心绞痛的作用。因此，现有技术中存在将氨氯地平进行拆分，获得左旋氨氯地平，基于其长效钙离子拮抗作用而治疗高血压、心绞痛的技术(例如WO9525722A1、WO0160799A1、WO9310779A1)。

游离碱形式的氨氯地平显示低稳定性，因此优选以药学可接受的酸加成盐的形式给药。因此开发了左旋氨氯地平的不同的酸加成盐，如苯磺酸左氨氯地平、马来酸左氨氯地平、烟酸左氨氯地平、天冬酸左氨氯地平等。

在制备相应的氨氯地平或左氨氯地平盐的水合物中，往往需要使用有机溶剂。如WO03089414A1公开了氨氯地平烟酸盐二水合物，通过氨氯地平和烟酸在甲醇和异丙醇或水和异丙醇的混合溶剂中重结晶制备。CN101495451A公开了左氨氯地平樟脑磺酸盐水合物的制备，其是通过将左氨氯地平游离碱加入异丙醇和蒸馏水的混合物中，并向其中加入樟脑磺酸，经搅拌过滤并用异丙醇和蒸馏水洗涤。CN102342937A公开了马来酸氨氯地平水合物的制备，其采用的溶剂是乙醇、二甲亚砜和去离子水。WO2007017538A2公开了用异丙醇处理氨氯地平苯磺酸盐，得到其晶体的方法。JP2007015978A公开了将氨氯地平碱与苯磺酸一水合物在乙酸乙酯溶剂中反应得到苯磺酸氨氯地平。KR20120066691A公开了向左旋氨氯地平的乙醇溶液中加入苯磺酸的乙醇溶液，搅拌2小时后加入水，过滤并用水洗涤，得到苯磺酸左氨氯地平水合物。CN105111137B、CN102659672B公开的制备苯磺酸左氨氯地平水合物的方法中，结晶过程都涉及使用有机溶剂。

可见，现有技术中多是采用有机溶剂制备苯磺酸左氨氯地平水合物。也有少量使用水性介质制备苯磺酸左氨氯地平水合物或苯磺酸氨氯地平水合物的技术。WO03/043635A1公开了使用水将苯磺酸氨氯地平盐从水中制得其水合物。但使用的是苯磺酸氨氯地平或氨氯地平，以及苯磺酸水合物，并非左旋氨氯地平和苯磺酸。CN1152013C公开了将左旋氨氯地平置于水中，加入苯磺酸并搅拌，在氮气保护下加热，然后冷却，结晶过夜，然后过滤洗涤，得到苯磺酸左旋氨氯地平水合物，但并未就该产物在制剂中的性能参数进行研究，并提供具有适宜性质的特定苯磺酸左氨氯地平水合物组合物。WO2006/043148A1公开了从氨氯地平消旋体中分离左旋体和右旋体的方法，并记载了用左氨氯地平-L-半酒石酸二甲基甲酰胺溶剂化物与水的混合物，向其中加入苯磺酸的水溶液，在氮气下升温搅拌，冷却至室温并结晶过夜，获得左氨氯地平苯磺酸盐二水合物。该方法需要先制得左氨氯地平-L-半酒石酸二甲基甲酰胺溶剂化物。这些技术方案要么仅是在以分离左旋体为主要目的过程中对左旋氨氯地平盐或其水合物形式的描述，要么是涉及氨氯地平本磺酸盐而非左旋氨氯地平本磺酸盐，要么仅描述了制备水合物的方法，但这些技术方案均未对在纯水中制备苯磺酸左氨氯地平水合物的方法进行优化，也未对所制得的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的溶出度、稳定性、以及以该水合物组合物进行制剂所获得的药物制剂的各方面性能进行实验研究。可见，现有技术中尚缺乏对苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的纯水制备方法、以及对以该水合物组合物进行制剂的相关性能效果的研究，更没有在这些研究成果的基础上提出具有更为有益的制剂效果的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物产品。