[发明专利]噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

血栓疾病是由血栓引起的血管腔狭窄和闭塞并导致主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。导致血栓形成的因素有血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纤溶活性低下。临床上用于血栓治疗的药物可分为3类：抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。抗血小板药物兼具治疗和预防的作用，是抗血栓药物中的主要品类。抗血小板药物是指能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。目前将抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯吡啶为第二代（噻吩吡啶类，以二磷酸腺苷受体为靶点的一类抗血小板药物，目前临床上应用最为广泛的抗血小板聚集、抗血栓药物／非噻吩吡啶类），如氯吡格雷／普拉格雷，而血小板膜糖蛋IIb／Ⅲa受体拮抗剂为第三代。作为第二代噻吩吡啶类衍生物，P2Y12-ADP受体拮抗剂氯吡格雷(clopidogrel)比噻氯吡啶有较好的安全性，阿司匹林与氯毗格雷是目前抗血小板治疗的标准组合，成为抗血栓药物治疗的标准。

氯吡格雷和普拉格雷均为选择性较高的P2Y12-ADP受体拮抗剂。ADP在血小板的激活中，通过血小板膜上的3个受体与血小板结合：P2Xl受体，P2Yl受体和P2Y12受体，发挥重要作用。P2Y12受体属于GPCR家族的一员，ADP与P2Y12受体结合后，Gi蛋白的两个亚单位(alpha Gi, beta gamma)暴露， alpha Gi亚单位通过抑制腺苷酸环化酶，使cAMP降低，导致血小板糖蛋白IIb／Ⅲa复合物活化，beta gamma亚单位可激活磷脂酰肌醇3激酶通过一系列细胞内信号传递，导致血小板聚集。P2Y12-ADP受体拮抗剂通过竞争性或非竞争性地与P2Y12受体结合，减少ADP的结合位点，减少血小板聚集，起到抗血栓的作用。

氯吡格雷的另一不足为日益受到关注的氯吡格雷抵抗。在临床上，氯比格雷抵抗(Clopidogrel resistance)是一种非常普遍的现象，这种现象的发生率为4%-30%，在白人中发生率较低，非洲黑人中其次，而在亚洲人中，氯比格雷抵抗的发生率最高，有可能高达55%。发生氯比格雷抵抗后，带来的后杲非常严重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治疗过程中氯吡格雷抵抗的患者更易于发生急性和亚急性支架内血栓，血栓事件发生者的死亡率高达15%-45%，再次心肌梗死率高达60%-70%。

发生氯吡格雷抵抗的机制很复杂，其中比较为大家认可的机理为CytochromeP450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由肠胃道吸收进入血液。在血液中，85%的氯吡格雷直接由酯酶代谢成为无活性的代谢产物而排出体外，其中只有15%的氯吡格雷由CytochromeP450酶所代谢，参与这一代谢的酶包括CYP3A4，CYP3A5，CYP2C9，CYPIA2，CYP2B6和CYP2C19，形成硫内酯，然后再由CYP3A4酶代谢为具有抗凝血活性的代谢产物，而发挥抗凝血药效。越来越多的研究表明，发生氯吡格雷抵抗的患者CYP2C19酶的功能较弱或缺失，从而造成氯吡格雷进入体内后无法代谢为硫内酯，再进一步代谢为活性代谢产物而发挥药效。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于通过对噻吩吡啶类化合物的结构进行改造，合成了一系列噻吩吡啶类衍生物新化合物，主要包括和阿司匹林和阿司匹林衍生物成酯的衍生物；化合物进入体内后迅速代谢为有效代谢产物，成功避开了CYP2C19酶的代谢，可直接代谢为活性化合物而发挥药效，从而解决了氯吡格雷抵抗问题。另外，阿司匹林其作用机制主要有可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻断催化位点与底物的结合，导致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制。血小板没有细胞核不能重新合成酶，血小板的COX一旦失活就不能重新生成，因此阿司匹林对血小板的抑制是永久性的，直到血小板重新生成。血小板的寿命约7～10天，每天约有10%的血小板重新生成，每天1次的阿司匹林足以维持对血小板TXA2生成的抑制。内皮细胞是有核细胞，失去活性的可在数小时内重新合成。总体来说阿司匹林可充分抑制血小板具有促栓活性的TXA2的合成，而对内皮细胞具有抗栓活性的PGI2影响不大。因此小剂量的阿司匹林发挥的是抗栓作用。新化合物进入体内迅速代谢为硫内脂，硫内脂进一步代谢为活性代谢产物。阿司匹林和阿司匹林衍生物在体内与有效代谢产物发生协同作用，有效提高了化合物抗血栓活性，而对出血风险无显著影响。同时这类化合物对肝肾具较理想的保护作用，对其他心血管疾病亦具有潜在的治疗意义。