[发明专利]含有TSP1蛋白抑制剂作为活性成分的用于预防或治疗法布里病的药物组合物

说明书

本发明涉及用于预防或治疗法布里病的药物组合物，其含有TSP1蛋白抑制剂作为活性成分。特别地，在本发明的通过敲除来自法布里病患者的诱导多能干细胞中的TSP1基因而产生的血管内皮细胞中，已经证实了细胞形态的恢复、TSP1基因表达的降低、作为抗血管生成因子的TSP1蛋白和磷酸化SMAD蛋白表达水平的降低、以及作为血管生成因子的KDR蛋白和eNOS蛋白表达水平的增加，因此TSP1基因表达抑制剂或TSP1蛋白活性抑制剂可有效用于治疗法布里病。

技术领域

本发明涉及一种用于预防或治疗法布里病的药物组合物，其包含TSP1蛋白抑制剂作为活性成分。

背景技术

法布里病是一种由编码α-半乳糖苷酶的基因GLA突变引起的X基因相关的隐性遗传病。GLA基因是一种存在于人类第7外显子xq22.1位置的基因，编码一种由370个氨基酸组成的糖蛋白，该糖蛋白是由总共429个氨基酸组成的前体蛋白加工而成的(Schiffmann，R.Pharmacologytherapeutics 122，65-77(2009))。

到目前为止，已经报道了超过400个已知出现在GLA基因中的突变位点(http：//www.hgmd.cf.ac.uk)，而法布里病症状的严重程度因GLA基因中的突变位置而异。大多数突变根本没有表现出α-半乳糖苷酶的活性，但是一些错义突变表现出5-10％的残留酶活性。具有这些突变的患者没有表现出临床上重要的病理生理学(Clarke，J.T.Annals ofinternal medicine 146，425-433(2007))。

法布里病也显示了溶酶体酶的缺乏。众所周知，这种酶的缺乏是由于球形神经酰胺(Gb3，CD77)的过度积累造成的，球形神经酰胺是一种中性鞘糖脂，在伯基特淋巴瘤细胞中充当志贺毒素受体(Nudelman，E.等人，Science New York，N.Y 220，509-511(1983))。Gb3的积累出现在多种细胞中，如法布里病患者的血管细胞、心脏细胞、肾脏上皮细胞或神经元细胞。特别是，血管细胞中Gb3的积累导致系统性心血管功能障碍，如中风或心肌梗死。

在过去，据报道法布里病在117,000名男性中发生1例(Meikle，P.J.等人，Jama281，249-254(1999))。然而，近年来，发病率迅速上升，据报道，每3,100至3,700名男性儿童中就有1名出现这种情况(Spada，m.等人，American journal of human genetics 79，31-40(2006))。

重复酶替代疗法是治疗法布里病的唯一方法。特别地，通过将Fabrazyme(半乳糖苷酶β)(Eng，C.M.等人，The New England journal of medicine 345，9-16(2001))或Plagal(半乳糖苷酶α)(Schiffmann，R.等人，Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America 97，365-370(2000))作为α-半乳糖苷酶给药，消除了在法布里病患者的各种细胞类型中积累的Gb3。通过静脉注射给药的酶通过质膜上的甘露糖6-磷酸(M6P)受体进入细胞，并移动到溶酶体。这种治疗酶的给药在法布里病的治疗中起着关键作用。然而，重组酶如Fabrazyme或Replagal在血液中不稳定，并且有可能通过重复给药诱导过敏反应(Eng，C.M.等人，The New England journal of medicine345，9-16(2001)；Schiffmann,R.等人，Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America 97，365-370(2000)；Sakuraba,H.等人，Journal of human genetics 51，180-188(2006))。