[发明专利]一种卡利拉嗪中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种如式I所示的4‑硝基苯衍生物为原料通过催化加氢反应制备作为卡利拉嗪中间体的4‑氨基‑环己基衍生物的方法。本发明提供的方法立体选择性好，操作简单，反应条件温和，收率较高，催化剂可回收重复使用，从而实现显著降低成本，易于工业化生产

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种卡利拉嗪中间体的制备方法。

背景技术

反式4-氨基-环己基衍生物是合成卡利拉嗪药物重要中间体，而合成反式4-氨基-环己基衍生物关键步骤就是顺反异构体的选择性。

专利CN106543039A报道由4-氨基环己酮为原料，经Boc酸酐保护，与磷酸乙酰三乙酯witting反应，在氢化还原双键，得到反式Boc酸酐保护的4-氨基-环己基乙醇，其路线较长，原料较贵，witting反应中用到钠氢，且酯基还原反应时中用到四氢铝锂，钠氢及四氢铝锂都是易吸潮，遇水易燃易爆试剂，对反应条件要求苛刻，溶剂需无水，放大时反应不易控制，工艺制备设备要求较高及辅料成本较高，副产物多，后处理三废较高，不易放大生产，无法高效价廉的得到中间体4-氨基-环己基乙醇。

现有文献报道的制备反式4-氨基-环己基乙醇选择性不高，收率也不理想，反应条件苛刻，不易于工业化生产，无法满足日益增大市场量需求。

专利CN106543017A报道4-氨基-环己基乙酸制备方法，其通过了使用多活性组分的负载型催化剂条件下提高反式异构体的选择性，但其氢化压力大，通常需要10-15MPa,温度高，需要高达100-250度的温度，选择性不高，顺反比例，实验重复结果为顺：反比例为6:4-4:6。而且制备贵重金属催化剂的条件苛刻，需要300度左右的温度，不易于工业化生产。

专利CN102224130A报道4-氨基-环己基乙酸乙酯制备方法，其使用贵重金属钯催化氢化，获得的顺反异构体比例也不高为6:4-5:5。

文献Karpavichyus和Smirnova(Academy of Sciences of the USSR,1981,10,1689-1691)报道以4-硝基苯乙酸为原料，以Naney Ni为催化剂，在碱性条件下催化加氢，反应氢气压力15Mpa，反应温度高达130度，且经后续分离得顺：反比例为1:5-5:1，总收率只有40％，反应条件苛刻，所需反式异构体比例也不高，不易于工业化生产。

现有文献报道的制备反式4-氨基-环己基乙酸乙酯选择性不高，收率也不理想，反应条件苛刻，不易于工业化生产，无法满足日益增大市场量需求。

手性催化剂，其中心金属大多为钌，铑，钯，手性配体基本为三价膦配体，如[(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦]-1,1'-联萘]钌二乙酸盐，[(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦]-1,1'-联萘]铑二乙酸盐，主要应用于碳碳双键及碳氧双键的不对称催化氢化，尤其是对官能团化的烯烃不对称氢化有非常好的对应选择性效果，如烯丙醇，高烯丙醇氨基丙烯酸等，另外在官能化羰基化合物可高对应选择性氢化。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种通过以4-硝基苯衍生物为原料通过手性催化剂进行催化加氢反应制备4-氨基-环己基衍生物的方法。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种卡利拉嗪中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

步骤(1)：如式I所示的4-硝基苯衍生物在手性配体催化剂存在下发生氢化反应得到4-氨基环己基衍生物的顺式和反式异构体的混合物；其中，式I结构式中所述R基团为-COOH、-CH₂OH、-OH、-NH₂、-OOH、-H