[发明专利]一种1-甲基-3-（哌啶-4-基）脲盐酸盐的合成方法

说明书

本发明涉及一种1‑甲基‑3‑(哌啶‑4‑基)脲盐酸盐的合成方法，其中该合成方法包括步骤：(1)将N‑Boc‑4‑氨基哌啶与氯甲酸甲酯在有机碱存在下在溶剂中反应生成N‑Boc‑4‑[(甲氧酰基)氨基]哌啶；(2)将步骤(1)制得的N‑Boc‑4‑[(甲氧酰基)氨基]哌啶与甲胺在有机碱存在下在溶剂中反应生成1‑甲基‑3‑(N‑Boc‑哌啶‑4‑基)脲；(3)将步骤(2)制得的1‑甲基‑3‑(N‑Boc‑哌啶‑4‑基)脲与乙酰氯在溶剂中反应得到最终产品1‑甲基‑3‑(哌啶‑4‑基)脲盐酸盐。本发明的方法原料易得、反应条件温和，易于操作，总收率较高，三步反应摩尔总收率可达到87％以上(以原料N‑Boc‑4‑氨基哌啶计)，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的合成方法，属于有机化学合成技术领域。

背景技术

1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐可用于合成一种K阿片受体的肽酰胺配体。含有这种肽酰胺配体的药物对与各种疾病相关的疼痛和炎症的预防和治疗是有效的。该类药物治疗的疼痛主要包括内脏痛、神经性疼痛和痛觉过敏。炎症方面包括IBD和IBS，眼和耳炎症，其他疾病，如皮肤瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼等使用这种药物来预防和治疗都是有效的。

目前，关于1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的合成方法的报道很少。Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 11(2001)2475–2479报道了采用N-Boc-4-哌啶酮为原料，在三乙酰氧基硼氢化钠的作用下还原胺化得到N-Boc-4-氨基哌啶，在N,N-二异丙基胺和4-二甲氨基吡啶的作用下与异氰酸甲酯反应得到1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲，最后用盐酸甲醇或者三氟醋酸脱掉Boc。但此方法中用到的原料异氰酸甲酯为易燃性剧毒品，市场来源少，而且该步骤反应时间较长，不适合工业化生产。

Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 21(2011)983–988报道也是采用N-Boc-4-哌啶酮为原料，与盐酸羟胺反应得到N-Boc-4-(羟基亚氨基)哌啶，然后雷尼镍还原得到 N-Boc-4-氨基哌啶，接下来通过两种途径合成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲。一种途径是N-Boc-4-氨基哌啶和异氰酸甲酯反应得到1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲；另一种途径是N-Boc-4-氨基哌啶先和4-硝基氯甲酸苯酯反应生成酯，再和甲胺在四氢呋喃中反应回流，得到1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲。最后再用三氟醋酸脱Boc。这两种方法合成 1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲这步的反应时间都比较长，且第一种方法所用原料异氰酸甲酯是剧毒品，不易得到，而第二种方法用4-硝基氯甲酸苯酯来生成酯成本较高，因此这两种方法均不适合工业化生产。

鉴于1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲在室温下的稳定性较差，人们经常将其进行酸化，制成1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐进行保存。该化合物极易吸潮，需要充惰性气体储存。

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术中的缺点而提供一种在温和的条件下，高效且过程可控制地合成1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种1-甲基-3-(哌啶-4-基)脲盐酸盐的合成方法，其中该合成方法包括以下步骤：

(1)将N-Boc-4-氨基哌啶与氯甲酸甲酯在有机碱存在下在溶剂中反应生成 N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶；

(2)将步骤(1)制得的N-Boc-4-[(甲氧酰基)氨基]哌啶与甲胺在有机碱存在下在溶剂中反应生成1-甲基-3-(N-Boc-哌啶-4-基)脲；