[发明专利]咪唑的新用途和新衍生物、其制法、其作为药物的应用及其药物组合物

摘要

本发明涉及式(I)产物的新用途和新的式(I)产物其中R1表示羟基，烷基，链烯基，炔基，烷氧基，烷硫基，甲酰基，环烷基，它们可被杂原子任意间断，R2、R3特别表示卤素、巯基、酰基、羧基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、R4、-OR4，R4特别表示氢、烷基、链烯基、炔基、酰基、氨基、-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团，这里m1＝0-4，m2＝0-2，X表示单键或-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-，R10表示烷基，链烯基或芳基，Y表示任意取代的芳基，这些产物包括所有异构体及其盐，它们可以作为药物。

主权项

1.式(I)产物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物适于治疗由不正常刺激内皮素受体所产生的疾病：其中：R1选自羟基和烷基和链烯基，炔基，烷氧基和烷硫基，这些基团含有至多12个碳原子，甲酰基和被至少一个选自氧、硫和氮的杂原子间断或未被间断并且含有3-7个碳原子的环烷基，所有这些基团未被取代或被至少一个取代基取代，该取代基选自卤原子，-OH，羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，-CONH2，用碱成盐的羧基，-CN，-NO2，-NH2，其中烷基含有1-6个碳原子的一和二烷基氨基，含有1-6个碳原子的烷基，含有3-7个碳原子的环烷基，含有1-6个碳原子的烷基，含有1-6个碳原子的烷氧基，含有2-6个碳原子的链烯基，含有1-6个碳原子的卤代烷基，含有1-6个碳原子的卤代烷氧基，含有1-6个碳原子的卤代烷硫基，含有1-6个碳原子的烷硫基，苯氧基，烷基含1-6个碳原子的苯基烷氧基，氨基甲酰基，含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰基，含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰氧基，四唑基，用碱成盐的四唑基和未被取代或被至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤原子，-OH，含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，-CF3，-CN，羧基，用碱成盐的羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基和四唑基，R2和R3独立地选自：a)卤原子，-SH，含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰基，羧基，-CONH2，用碱成盐的羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，羧基羰基，-NO2，-CN和-P(O)(OR)2，其中R选自氢原子，含有1至4个碳原子的烷基和苯基，b)R4和-OR4基团，其中：R4是-(CH2)m1-S(O)m2-X-R10基团，其中m1表示0-4的整数，m2表示0-2的整数，和-X-R10是氨基，或X选自单键，-NR11、-NR4-CO-、-NR11-COO、-NR11-CONR12-和-N＝CR11-NR12基团，R10选自含有1-6个碳原子的烷基，含有至多6个碳原子的链烯基以及芳基，所有这些基团未被取代或被至少一个取代基取代，该取代基选自：a)-OH，含有3-7个碳原子的环烷基，b)含有1-6个碳原子的烷基，烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基和卤代烷氧基，c)苯氧基，烷基含有1-6个碳原子的苯基烷氧基，氨基甲酰基，含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰基，含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰氧基，羧基，用碱成盐的羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，四唑基，-CN，-NO2，-NH2，其中烷基含有1-6个碳原子的一和二烷基氨基和被至少一个取代基取代的芳基，该取代基选自卤原子，-OH，含有1-4个碳原子的烷基和烷氧基，-CF3，四唑基，用碱成盐的羧基和用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，以及R11和R12独立地表示氢原子或R10的值，或R4选自：a)氢原子，b)烷基，链烯基，炔基和有机羧酸的酰基，这些基团含有至多6个碳原子并且未被间断或被至少一个选自氧，硫或氮的杂原子间断，c)未被取代或被1-2个含有至多6个碳原子的烷基或炔基取代的氨基和氨基甲酰基，d)如上述定义的-(CH2)m1-S(O)m2-XR10，和e)含有3-6个碳原子的环烷基和芳基，其中R4的烷基，链烯基和芳基未被取代或被至少一个取代基取代，该取代基选自：a)卤原子，-OH，-SH，-CN，叠氮基，-NO2，-SO3H，羧基，用碱成盐的羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基和酰胺化的羧基，b)烷基，链烯基，烷氧基，卤代烷基，烷硫基，链烯硫基，炔硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，和含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰基，含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰硫基，以及有机羧酸的酰氧基，这些基团含有至多6个碳原子，c)芳基，芳硫基，芳烷基，芳基链烯基，芳氧基和芳烷氧基，其中芳基未被取代或被至少一个取代基取代，该取代基选自卤原子，-OH，含有1-6个碳原子的烷基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，氨基甲酰基，含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰基，含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰氧基，羧基，用碱成盐的羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，-CN，-NO2，-NH2，其中烷基含有1-6个碳原子的一和二烷基氨基，四唑基和未被取代或被至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自卤原子，-OH，含有1-4个碳原子的烷基和烷氧基，-CF3，四唑基，羧基，用碱成盐的羧基和用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基以及四唑基，和基团其中R6和R7和R8和R9独立地选自：a)氢原子，氨基酸，b)含有至多6个碳原子并且未被取代或被至少一个取代基取代的烷基和链烯基，该取代基选自卤原子，-OH和含有1-6个碳原子的烷氧基，c)含有至多6个碳原子并且未被取代或被至少一个取代基取代的芳基，芳烷基和芳基链烯基，该取代基选自卤原子，-OH，-CN，-NO2，烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基和有机羧酸的酰基，这些烷基均含有至多6个碳原子，-NH2，其中烷基含有1-6个碳原子的一和二烷基氨基，羧基，用碱成盐的羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基以及芳基和芳烷基，最后这两个基团未被取代或被至少一个取代基取代，该取代基选自卤原子，-OH，-CF3，-NO2，-CN，四唑基，羧基，用碱成盐的羧基和用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，以及d)如上定义的-(CH2)m1-S(O)m2-XR10基团，或R6和R7或R8和R9与其连接的氮原子一起形成杂环，这些杂环选自咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，吗啉基和硫代吗啉基，吖庚因基，吲哚基，这些基团未被取代或被至少一个取代基取代，该取代基选自卤原子，羟基，硝基，氰基，酰基，三氟甲基，含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，游离羧基，用碱成盐的羧基，用含有1-6个碳原子的烷醇酯化的羧基，-CONH2，四唑基，噁唑基或苯基，或R8和R9独立地表示含有1-6个碳原子的有机羧酸的酰基，或R8或R9之一表示氨基甲酰基或烷氧羰基或苄氧羰基，另一个如上述R8定义的基团，或R8和R9与其连接的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，Y表示用二氧杂环戊烯基团(dioxol?radicals)取代的苯并呋喃基或苯基并且未被取代或被R2和R3中的至少一个取代，所述的式(I)产物包括所有可能的外消旋体、对映体和非对映异构体，以及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。