[发明专利]用于治疗爱滋病的HIV蛋白酶抑制剂

摘要

式(I)化合物，其中R1和R2独立地为氢或被任意取代的C1-4烷基或芳基，并且R1还可以形成杂环或杂环-C1-4烷基，所述化合物为HIV蛋白酶抑制剂。该化合物可以以化合物、可药用的盐、药物组合物组分的形式，与或者不与其它抗病毒药、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合用于预防或治疗由HIV引起的感染以及治疗爱滋病。本发明还公开了治疗爱滋病的方法以及预防或治疗由HIV引起的感染的方法。

主权项

1.下列式I化合物或其可药用的盐：其中X为-OH或-NH2；Z为-O、-S或-NH；R为氢或C1-4烷基；R1和R2独立地为：1)氢，2)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的-C1-4烷基，所述取  代基为a)卤素，b)羟基，c)C1-3烷氧基，d)未被取代的或被一个或多个C1-4烷基、氨基、羟基或芳基取  代的芳基，e)-W-芳基或-W-苄基，  其中W为-O-、-S-或-NH-，f)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的5-7元环烷基，  所述取代基为    i) 卤素，    ii) 羟基，iii)C1-3烷氧基，或iv)芳基，g)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的杂环，所述取  代基为羟基、氧代、卤素、C1-4烷氧基、被羟基任意取代的  C1-4烷基、或Boc，j)-NH-SO2C1-3烷基，k)-NR2，l)-COOR，或m)-((CH2)mO)nR，其中m为2-5并且n为0、1、2或3，或者3)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的芳基，所述取代基  为a)卤素，b)羟基，c)-NO2或-NR2，d)C1-4烷基，e)未被取代的或被一个或多个-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧  基，f)-COOR，h)-CH2NR2、j)-CN、k)-CF3、m)芳基C1-3烷氧基，n)芳基，o)-NRSO2R，p)-OP(O)(ORx)2，或q)-R5，如下定义；或者4)未被取代的或被一个或多个羟基、氧代、卤素、氨基、C1-4烷氧  基、可被羟基任意取代的C1-4烷基或Boc取代的杂环；5)未被取代的或被一个或多个卤素、氨基、羟基或C1-4烷氧基取代  的碳环；R1和R2可以与R1所连接的氮原子一起形成一个含有R1所连接的氮原子和2-9个碳原子的，并且是未被取代的或被下述取代基取代的3-10元饱和单或双环系，所述取代基为1)羟基，2)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的C1-4烷基，所述取  代基为a)卤素，b)羟基，c)C1-3烷氧基，d)芳基，e)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的5-7元环烷基，  所述取代基为    i)卤素，    ii)羟基，    iii)C1-3烷氧基，或    iv)芳基，  f)杂环，或g)-NR2，  3)C1-3烷氧基，6)-NH-SO2C1-3烷基，  7)杂环，  8)-W-芳基，或其中W如上定义；或者R1和R2可以与R1所连接的氮原子一起形成一个含有R1所连接的氮原子、1-8个碳原子以及一个或多个选自下列未被取代的或被取代的杂原子的3-10元饱和单或双环系，所述杂原子为其中V不存在或者是或-SO2-Q-，R1为如上所述当R1独立于并且不连接于R2时的定义，并且其中Q不存在或者是-O-、-NR-或被-C1-4烷基任意取代的杂环，未被取代的或被芳基取代的C1-4链烯基，未被取代的或被芳基取代的SO2-C1-4链烯基，5)-S(O)p-，其中p为0、1或2，或者6)-O-；或者R1和R2可以与R1所连接的氮原子一起形成一个含有R1所连接的氮原子和2-9个碳原子的3-10元饱和单或双环系，其中所述饱和环系与苯基环稠合并且苯基环是未被取代的或者被下述一个或多个基团取代，所述取代基为1)卤素，2)C1-3烷氧基，3)羟基，4)C1-4烷基，5)-NHR1，其中R1为如上所述当R1独立于并且不连接于R2时的定义，或6)-NH-杂环；R3为1)-(CH2)r-R4， 其中r为0-5，2)C1-4链烯基-R4，或3)C1-4链炔基-R4；R4为1)氢，2)C1-4烷基，3)被羟基任意取代的C5-C10环烷基，4)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的C6-C10芳基，所述  取代基为a)卤素，b)羟基，c)-NO2或-NR2，d)C1-4烷基，e)未被取代的或被一个或多个-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧  基，f)-COOR，h)-CH2NR2，j)-CN，k)-CF3，m)芳基C1-3烷氧基，    n)芳基，    o)-NRSO2R，    p)-OP(O)(ORx)2，或    q)-R5，如下述定义，或者5)含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且是未被取代的或被R5以及任  意被选自下述的一个或多个取代基取代的单环或双环杂环，所述  取代基为       a)卤素，       b)C1-4烷基，或       c)C1-3烷氧基；Rx为H或芳基；R5为1)-W-(CH2)m-NR6R7  其中W如上述定义，  m为2-5，和  R6和R7独立地为  a)氢，  b)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的C1-6烷基，所述    取代基为      i)C1-3烷氧基，ii)-OH，或iii)-NR2，c)可以相同或不同，并且连接在一起形成含有至多两个另外的选  自下列杂原子的5-7元杂环，例如吗啉代，所述杂原子为所述杂环被C1-4烷基任意取代，或d)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的芳族杂环，所述  取代基为      i)C1-4烷基，或      ii)-NR2，2)-(CH2)q-NR6R7，其中q为1-5并且R6和R7如上述定义，条件是R6或  R7不能是H或未取代的C1-6烷基，或3)未被取代的或被C1-4烷基取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂双环C7-11环烷基或苯并哌啶基；B不存在，或者是其中R8为    1)-CH(CH3)2，    2)-CH(CH3)(CH2CH3)，或    3)-苯基；J1和J2独立地为    1)-YR9，其中Y为-O-或-NH-，和R9为  a)氢，  b)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为i)-NR2，ii)-OR、iii)-NHSO2C1-4烷基，iv)-NHSO2芳基或-NHSO2(二烷氨基芳基)，v)-CH2OR，vi)-C1-4烷基其中R13为A)-H，B)-C1-4烷基，C)-芳基D)-杂环，或E)-NH-、-O-或-(CH2)n-其中n为0、1、2或3，被下述基团取代I)未被取代的或被一个或多个芳基或杂环取代的-C1-4  烷基，或II)未被取代的或被杂环取代的芳基，xi)-NR3A-，其中A-为抗衡离子，xii)-NR10R11，其中R10和R11可相同或不同并且是直接连    接在一起的C1-5烷基，从而形成一个含有至多一个另    外的选自-O-、-S-或-NR-的杂原子的5-7元杂环，xiii)芳基，xiv)-CHO，xv)-OP(O)(ORx)2，xvi)被一个或多个胺或季铵或者-O-((CH2)mO)n-R或-OP(O)(ORx)2取代的烷基，或或c)-((CH2)mO)nCH3或-((CH2)mO)nH，其中m和n如上述定义，2)-N(R9)2，3)-NR10R11，其中R10和R11如上述定义，或4)其中Y、R9和n如上述定义；和R12为1)氢，2)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基  为  a)R14，其中R14为    i) 卤素，ii)-OR，iv)-CH2NR2，    v)-SO2NR2，vi)-NR2，viii)C1-4烷基，    ix)苯基x)-CF3，xii)-OP(O)(ORx)2，或b)-C1-4烷基-NR2，或c)被一个或多个胺或季铵或者-OP(O)(ORx)2取代的烷基，3)杂环，所述的一个或多个环是未被取代的或者被下述一个或多个  取代基取代，所述取代基为   a)R14，如上述定义，   b)-OC1-4链烯基，   c)苯基-C1-4烷基，   d)被一个或多个胺或季铵或者-OP(O)(ORx)2或-O-((CH2)mO)n-R取代的烷基，或4)5-7元碳环或7-10元双环碳环，所述碳环是未被取代的或者被下述  一个或多个取代基取代，所述取代基为a)R14，如上述定义，b)-CH2OR，c)-(CH2)n-NR2、C5-16烷基、吡啶、(CH2)nNR-(CH2)n-NR2、-((CH2)mO)n-R、被R取代的奎宁环鎓基、被R一次取代或多次取代的哌嗪-C1-4烷基-苄基或吗啉代-C1-4烷基-苄基，d)被一个或多个胺或季铵、-OP(O)(ORx)2或-O-((CH2)mO)n-R取代的烷基，或f)-C1-4烷基-苯基；条件是下列式II化合物或其可药用的盐除外：其中X为-OH或-NH2；Z为-O、-S或-NH；R为氢或C1-4烷基；R1和R2独立地为：1)氢，2)未被取代的或被一个或多个下列取代基取代的-C1-4烷基，所述取  代基为 a)卤素， b)羟基， c)C1-3烷氧基， d)未被取代的或被一个或多个C1-4烷基、氨基、羟基或芳基取   代的芳基， e)-W-芳基或-W-苄基，  其中W为-O-、-S-或-NH-，f)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的5-7元环烷基，  所述取代基为i)卤素，ii)羟基，iii)C1-3烷氧基，或iv)芳基，g)未被取代的或被一个或多个羟基、被羟基任意取代的C1-4烷  基或Boc取代的杂环，j)-NH-SO2C1-3烷基，   k)-NR2，   1)-COOR，或   m)-((CH2)mO)nR，其中m为2-5和n为0、1、2或3，或者3)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的芳基，所述取代基为a)卤素，b)羟基，c)-NO2或-NR2，d)C1-4烷基，    e)未被取代的或被一个或多个-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧      基，f)-COOR，h)-CH2NR2，j)-CN，k)-CF3，m)芳基C1-3烷氧基，    n)芳基，    o)-NRSO2R，    p)-OP(O)(ORx)2，或    q)-R5；或者R1和R2可以与R1所连接的氮原子一起形成一个含有R1所连接的氮原子和2-9个碳原子的，并且是未被取代的或被下述取代基取代的3-10元饱和单或双环系，所述取代基为1)羟基，2)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的C1-4烷基，所述取  代基为   a)卤素，   b)羟基，c)C1-3烷氧基，d)芳基，e)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的5-7元环烷基，  所述取代基为     i)卤素、     ii)羟基，     iii)C1-3烷氧基，或iv)芳基，  f)杂环，或  g)-NR2，3)C1-3烷氧基，6)-NH-SO2C1-3烷基，7)杂环，8)-W-芳基，或其中W如上定义；或者R1和R2可以与R1所连接的氮原子一起形成一个含有R1所连接的氮原子、1-8个碳原子以及一个或多个选自下列未被取代的或被取代的杂原子的3-10元饱和单或双环系，所述杂原子为其中V不存在或者是或-SO2-O-，  R1为如上所述当R1独立于并且不连接于R2时的定义，并且其中Q不存在或者是-O-、-NR-或被-C1-4烷基任意取代的杂环，未被取代的或被芳基取代的C1-4链烯基，未被取代的或被芳基取代的SO2-C1-4链烯基，5)-S(O)p-，    其中p为0、1或2，或者6)-O-；或者R1和R2可以与R1所连接的氮原子一起形成一个含有R1所连接的氮原子和2-9个碳原子的3-10元饱和单或双环系，其中所述饱和环系与苯基环稠合并且苯基环是未被取代的或者被下述一个或多个取代基取代，所述取代基为1)卤素，2)C1-3烷氧基，3)羟基，4)C1-4烷基，5)-NHR1，    其中R1为如上所述当R1独立于并且不连接于R2时的定义，或6)-NH-杂环；R3为1)-(CH2)r-R4，  其中r为0-5，2)C1-4链烯基-R4，或3)C1-4链炔基-R4；R4为1)氢，2)C1-4烷基，3)可被羟基任意取代的C5-C10环烷基，4)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的C6-C10芳基，所述  取代基为    a)卤素，    b)羟基，    c)-NO2或-NR2，    d)C1-4烷基，    e)未被取代的或被一个或多个-OH或C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧      基，f)-COOR，h)-CH2NR2，j)-CN，k)-CF3，m)芳基C1-3烷氧基，    n)芳基，    o)-NRSO2R，    p)-OP(O)(ORx)2，或    q)-R5，如下述定义，或者5)含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且是未被取代的或被R5以及任  意被选自下述的一个或多个取代基取代的单环或双环杂环，所述  取代基为      a)卤素，      b)C1-4烷基、或      c)C1-3烷氧基；Rx为H或芳基；R5为   1)-W-(CH2)m-NR6R7 其中W如上述定义， m为2-5，和 R6和R7独立地为 a)氢， b)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的C1-6烷基，所述   取代基为       i)C1-3烷氧基，ii)-OH，或iii)-NR2，c)可以相同或不同，并且连接在一起形成含有至多两个另外选自  下列杂原子的5-7元杂环，例如吗啉代，所述杂原子为所述杂环被C1-4烷基任意取代，或d)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的芳族杂环，所述  取代基为      i)C1-4烷基，或     ii)-NR2，2)-(CH2)q-NR6R7，其中q为1-5并且R6和R7如上述定义，但R6或R7不  能是H或未取代的C1-6烷基，或3)未被取代的或被C1-4烷基取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂双环C7-11环烷基或苯并哌啶基；B不存在，或者是其中R8为    1)-CH(CH3)2，    2)-CH(CH3)(CH2CH3)，或    3)-苯基；J1和J2独立地为1)-YR9，其中Y为-O-或-NH-，和R9为  a)氢，  b)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基为i)-NR2，ii)-OR，iii)-NHSO2C1-4烷基，iv)-NHSO2芳基或-NHSO2(二烷氨基芳基)，v)-CH2OR，vi)-C1-4烷基其中R13为A)-H，B)-C1-4烷基，C)-芳基D)-杂环，或E)-NH-、-O-或-(CH2)n--->其中n为0、1、2或3，被下述取代基取代I)未被取代的或被一个或多个芳基或杂环取代的-C1-4  烷基，或II)未被取代的或被杂环取代的芳基，xi)-NR3A-，其中A-为抗衡离子，xii)-NR10R11，其中R10和R11可相同或不同，并且是直接连接在一起的C1-5烷基，从而可以形成一个含有至多一个另外的选自-O-、-S-或-NR-的杂原子的5-7元杂环，xiii)芳基，xiv)-CHO，xv)-OP(O)(ORx)2，xvi)被一个或多个胺或季铵或者-O-((CH2)mO)n-R或-OP(O)(ORx)2取代的或或c)-((CH2)mO)nCH3或-((CH2)mO)nH，其中m和n如上述定义，2)-N(R9)2，3)-NR10R11，其中R10和R11如上述定义，或4)-->其中Y、R9和n如上述定义；和R12为1)氢，2)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基  为a)R14，其中R14为   i) 卤素，ii)-OR，iv)-CH2NR2，   v)-SO2NR2，vi)-NR2，viii)C1-4烷基，   ix)苯基x)-CF3，xii)-OP(O)(ORx)2，或-->b)-C1-4烷基-NR2，或c)被一个或多个胺或季铵或者-OP(O)(ORx)2取代的烷  基，3)杂环，所述的一个或多个环是未被取代的或者被下述一个或多个  取代基取代，所述取代基为 a)R14，如上述定义， b)-OC1-4链烯基， c)苯基-C1-4烷基，d)被一个或多个胺或季铵或者-OP(O)(ORx)2或-O-((CH2)mO)n-R取代的或4)5-7元碳环或7-10元双环碳环，所述碳环是未被取代的或者被下述一个或多个取代基取代，所述取代基为a)R14，如上述定义，b)-CH2OR，c)-(CH2)n-NR2、C5-16烷基、吡啶、(CH2)nNR-(CH2)n-NR2、-((CH2)mO)n-R、被R取代的奎宁环鎓基、被R一次取代或多次取代的哌嗪-C1-4烷基-苄基或吗啉代-C1-4烷基-苄基，d)被一个或多个胺或季铵、-OP(O)(ORx)2或-->-O-((CH2)mO)n-R取代的烷基，或  f)-C1-4烷基-苯基。