[发明专利]一种法罗培南钠的制备方法有效

申请号：	201710680967.2	申请日：	2017-08-10
公开（公告）号：	CN107337684B	公开（公告）日：	2019-10-18
发明（设计）人：	黄强;董亮;赵永清;史清华;刘志	申请（专利权）人：	沈阳三九药业有限公司;深圳华润九新药业有限公司
主分类号：	C07D499/893	分类号：	C07D499/893;C07D499/16
代理公司：	北京康思博达知识产权代理事务所(普通合伙) 11426	代理人：	刘冬梅;路永斌
地址：	110300 辽宁***	国省代码：	辽宁;21
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摘要：	本发明公开了一种法罗培南钠的制备方法，该制备方法包括将原料化合物I溶解于溶剂I中，进行脱硅烷基反应，得到中间体II；将中间体II溶于溶剂II中后，反应脱除烯丙基，得到法罗培南钠，最后对法罗培南钠进行纯化。本发明中通过采用混合溶剂以及特定的催化剂，极大提高了反应速度、产品纯度及收率，同时无需特殊处理，钯残留即可符合要求。整体制备方法简单，操作步骤少，成本低，适合药品工业化生产。
搜索关键词：	法罗培南钠制备溶剂脱除烯丙基原料化合物产品纯度混合溶剂脱硅烷基收率催化剂溶解残留
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【主权项】：

1.一种法罗培南钠的制备方法，该制备方法包括以下步骤：步骤1)，将原料化合物I即6‑(1’‑叔丁基二甲基硅氧乙基)‑2‑(2”‑四氢呋喃基)培南‑3‑羧酸烯丙酯溶解于溶剂I中，进行脱硅烷基反应，得到中间体II；步骤2)，将中间体II溶于溶剂II中后，反应脱除烯丙基，得到法罗培南钠；步骤1)中，所述溶剂I为酯类溶剂和酰胺类溶剂组成的混合溶剂；溶剂I中酯类溶剂与酰胺类溶剂的体积比为0.5:1～20:1；步骤2)中，中间体II在催化剂四(三苯基膦)钯和三苯基膦的作用下脱除烯丙基，其中，所述中间体II与四(三苯基膦)钯的摩尔比介于1：(0.001～0.006)之间，中间体II与三苯基膦的摩尔比介于1：(0.1～0.3)之间。

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摘要：本发明公开一种法罗培南钠的精制方法，其步骤为：取法罗培南钠粗品和以硫基为功能基团的硅基重金属去除剂PhosphonicSSi-SPM3，加水，搅拌至法罗培南钠粗品溶解，加入活性炭，继续搅拌，过滤，搅拌下滴加丙酮于滤液中，有晶体析出，待滴加完毕，过夜养晶，过滤，将结晶干燥得到精制的法罗培南钠，其中，法罗培南钠与硅基重金属去除剂PhosphonicS Si-SPM3的重量比为100∶1～100；丙酮与水的体积比为3∶1～10∶1。其优点是：能够得到高纯度的法罗培南钠，重量收率达到80％；能够有效去除法罗培南钠中的各种杂质；操作简便、条件温和、适于工业化生产。

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摘要：本发明提供了一种催化剂组合物，其主要含有钯碳(Pd/C)与三苯基膦，其中，钯与三苯基膦的摩尔比为1∶2～1∶6。本发明还提供了一种用于制备式I的法罗培南钠的方法，该方法包括使作为中间体的式II化合物在脱除烯丙基的催化剂作用下与烯丙基受体反应，生成式I的法罗培南钠，该方法所采用的脱除烯丙基的催化剂为本发明的含钯碳(Pd/C)与三苯基膦的催化剂组合物。本发明所提供的催化剂组合物易于回收，大大减少了产物中钯的污染。

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摘要：本发明公开了一种法罗培南钠的制备方法。现有制备方法的工艺较长，所得中间体均需提纯，造成收率较低、成本过高，难以实现工业化生产；使用的催化剂用量很大，成本高，另外重金属残留项控制较难。本发明采用有机溶剂和水的两相混合体系，以醋酸钯、碳酸氢钠、5，5-二甲基-1，3-环己二酮、有机磷和去硅物为试剂，在0～50℃下进行反应，所得的水层经洗、脱色和浓缩后加入丙酮结晶得到法罗培南钠成品。本发明大幅度减少催化剂用量，有效降低了成本以及钯的残留；重金属含量可控、杂质含量少，产品符合作为药品的要求。

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摘要：本发明属于有机药物化学领域，涉及一种从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法。将残留钯含量为20～200ppm的法罗培南钠粗品用去离子水配制成饱和溶液，加入聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸混合搅拌，混合液过滤，搅拌中往滤液中缓慢加入丙酮，析出钯残留量在10ppm以下的法罗培南钠，其中，法罗培南钠粗品中的残留钯与聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸中硫代三聚氰酸的摩尔比为1∶1～10；法罗培南钠粗品的饱和溶液与丙酮的体积比为1∶1～50。本发明采用原料易得、价廉、吸附效果好、适合于工业化生产的聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸对法罗培南钠粗品中的残留重金属钯进行脱除，操作简便、脱除效果优良，使产品法罗培南钠符合药典要求。

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申请日： 2009-05-27 - 公布日： 2009-10-21 - 主分类号： C07D499/893
摘要：本发明属药物化学领域，具体涉及一种去除法罗培南钠粗品中高含量的残留钯的方法。本方法将钯含量为200～2000ppm法罗培南钠粗品的醇溶液或水溶液，在0℃～45℃温度下与活性炭搅拌吸附5分钟～48小时后，将所过滤的滤液减压回收醇溶剂，用去离子水溶解剩余物，或直接向法罗培南钠粗品的水溶液所过滤而得滤液中滴加有机溶剂，即析出法罗培南钠水合物，其钯残留量在10ppm以下。本发明方法操作简便，成本低，除钯效果好，适合于工业上使用。

专利分类

C 化学；冶金

C07 有机化学
C07D 杂环化合物
C07D499-00 杂环化合物，含有4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷环系，即含有下式环系的化合物，例如，青霉素，青霉烯；这类环系进一步稠合，例如与含氧、含氮或含硫杂环2,3-稠合
C07D499-04 .制备
C07D499-21 .有氮原子直接连在位置6和3个键连杂原子至多1个键连卤素的碳原子，例如酯基或氰基，直接连在位置2
C07D499-86 .只有1个除氮原子外的原子直接连在位置6，3个键连杂原子至多1个键连卤素的碳原子，例如酯基或氰基，直接连在位置2
C07D499-87 .在位置3未取代或在位置3连有除仅两个甲基外的取代基，并有3个键连杂原子至多1个键连卤素的碳原子，例如酯基或氰基，直接连在位置2的化合物
C07D499-88 .在位置2和3之间有双键并有3个键连杂原子至多1个键连卤素的碳原子，例如酯基和氰基，直接连在位置2的化合物

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[发明专利]一种法罗培南钠的制备方法有效

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