[发明专利]含有链烯基和炔基的金属蛋白酶抑制剂

摘要

本发明公开了作为金属蛋白酶抑制剂的化合物,它可有效治疗以这些酶活性过量为特征的病况。具体地说,化合物具有式(I)结构,其中X,W,Z,A,G,R1,R2,R3,R4,R5,R5′和k具有说明书中描述的意义。本发明还包括所述化合物的光学异构体、非对映体和对映体及其药学上可接受的盐、生物可水解的酰胺、酯和酰亚胺。本发明还描述了含有这些化合物的药物组合物,用该化合物或药物组合物治疗或预防与金属蛋白酶有关的疾病的方法。

主权项

1.一种有式(I)结构的化合物：其特征在于(A)X选自-OH和-NHOH；(B)W选自-S-，-O-，-N(R33)，-C(R33)＝C(R33＇)-，-N＝C(R33)-和-N＝N-，其中R33和R33′是各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；(C)R1是-(CR6R6＇)l-R34，其中l为0-4；R6和R6＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；R34选自氢、羟基、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和卤素；(D)R2是-(CR7R7＇)m-R35，其中m为0-4；R7和R7＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；R35选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；(E)R3是-(CR8R8＇)n-R9，其中n为0-4；R8和R8＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；R9选自氢、羟基、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、芳氧基、杂烷基、杂芳氧基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和卤素；(F)R4是-(CR10R10＇)z-A＇-(CR10″R10)o-R11，其中A＇选自共价键、-O-、-S-和SO2；z为0-4；o为0-4；R10、R10＇、R10″和R10各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；R11选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和卤素；(G)R5和R5＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；k为0-4；(H)A选自其中R12和R12＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、卤素和-CONR13R13＇，其中(1)R13和R13＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基和杂芳基或(2)R13和R13＇和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；(I)G选自(1)氢；(2)-(CR14R14＇)p-R15，其中p为0-4；R14和R14＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；R15选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基和杂芳烷基；(3)-(CR16R16＇)q-Y-(CR17R17＇)r-R18，其中q为1-4；r为0-4；R16，R16＇，R17和R17＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；Y选自-O-和-S-；R18选自氢、羟基、烷氧基、烷基、杂烷基、卤烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；条件是当r＝0时，R18不是羟基或烷氧基；(4)-CONR37R37＇，其中(a)R37和R37＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或(b)R37和R37＇和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；和(5)-(CR19R19＇)s-NR20R20＇，其中s为1-4；R19和R19＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；R20和R20＇各自独立选自：(a)氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；(b)-C(O)R21，其中R21选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或R21和R20和与它们连接的酰胺基团一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；(c)-SO2-(CR22R22＇)t-R23，其中t为0-4；R22和R22＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；R23选自烷基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或R23和R20和它们连接的磺酰胺基团一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；(d)-C(O)NR24R24＇，其中(i)R24和R24＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或(ii)R24和R24＇和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；(e)-C(O)OR25，其中R25选自烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或(f)R20和R20＇和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；和(J)Z选自(1)环烷基和杂环烷基；(2)-D-(CR26R26＇)uR27，其中(a)u为0-4；(b)D选自-C≡C-，-CH＝CH-，-N＝N-，-O-，-S-和-SO2-；(c)R26和R26＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；和(d)R27选自芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、杂环烷基、环烷基，如果D是-C≡C-或-CH＝CH-，那么R27也可选自-CONR28R28＇，其中(i)R28和R28＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或(ii)R28和R28＇和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；(3)-NR29R29＇，其中(a)R29和R29＇各自独立选自氢；烷基；链烯基；炔基；杂烷基；卤烷基；芳基；杂芳基；环烷基；杂烷基；和C(O)-Q-(CR30R30＇)vR31，其中v是0-4，Q选自共价键和-NR32-，R30和R30＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；R31和R32(i)各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，或(ii)R31和R32和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；或R29和R32和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；或(b)R29和R29＇和与它们连接的氮原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；和其中(a)E和J独立选自-CH-和-N-；(b)L选自-S-，-O-，-N(R38)-，-C(R38)＝(R38＇)-，-N＝C(R38)-和-N＝N-，其中R38和R38＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；(c)w是0-4；(d)R36和R36＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基和烷氧基；(e)M选自共价键、-O-、-SOx-、-C(O)-、-C(O)NR39-、-NR39-、和-NR39C(O)-；其中x为0-2；R39选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤烷基；和(f)T是-(CR40R40＇)yR41，其中y为0-4；R40和R40＇各自独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤烷基、羟基、烷氧基和芳氧基；和R41选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤素、杂烷基、卤烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；或R39和R41和与它们连接的原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；或R38和R41与和它们连接的原子一起连接形成含有5-8个环原子、其中有1-3个为杂原子的任选取代的杂环；或式(I)的光学异构体、非对映体或对映体，或其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。