[发明专利]砂仁素A～D及其药物组合物与其制备方法和应用

说明书

本发明提供结构式（I）所示的4个新的化合物砂仁素A~D（amovillosumins A‒D，1–4)，以其为活性成份的药物组合物，及其制备方法和应用，属于药物技术领域。本发明的化合物可显著促进GLP‑1分泌，能够与可药用载体组成药物组合物，能够用于制备降血糖药物或保健食品。

技术领域：

本发明属于药物技术领域。具体地，涉及4个新的降木脂素化合物，砂仁素A～D(amovillosumins A-D，1–4)，以其为有效成分的药物组合物，它们的制备方法，及其在制备GLP-1促泌剂药物中的应用，和在制备降血糖药物中的应用。

背景技术：

糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或反应性减弱引起的慢性疾病，其主要特征是血糖升高、碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱。糖尿病分为1型和2型糖尿病，妊娠糖尿病以及其他类型糖尿病，其中90％的病例属于2型糖尿病。2型糖尿病是由于胰岛素抵抗、胰岛素作用受损或者两种病因共同作用引起的，易引发心血管疾病、肾功能衰竭和肌肉骨骼疾病等并发症。临床上，除了外源性胰岛素之外，口服降血糖药物是治疗2型糖尿病的主要方法，其类型主要有双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素促泌素、胰岛素增敏剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂和胰淀素类似物等。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是小肠上皮细胞分泌的肠促胰岛素激素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和胃排空、产生饱腹感、刺激β细胞新生等多重作用。但是内源性GLP-1在体内会被DPP4酶迅速降解，因此其血浆半衰期很短，约为2-3分钟。目前在临床上使用的GLP-1相关药物主要有两种，即GLP-1类似物和DPP-4抑制剂，但是由于具有注射给药的缺点、以及胃肠道反应和损伤胰腺的不良反应，从而阻碍了它们的使用，因此发现新颖的小分子GLP-1促泌剂可能为抗糖尿病提供一种全新的治疗策略。

砂仁为姜科(Zingiberaceae)豆蔻属(Amomum)多年生草本植物阳春砂、绿壳砂或海南砂的干燥成熟果实，主要分布于我国的海南、广东、广西、云南等地。其主要化学成分可分为挥发性和非挥发性成分两类，挥发性成分主要为挥发油；非挥发性成分主要有萜类、二苯基庚烷类、黄酮类、有机酸、多糖、酚类物质以及无机物等。近现代药理学研究表明，砂仁具有胃肠保护、降血糖、抗炎镇痛、抗菌以及抗氧化等多种药理活性。此前，Park和Kwon研究发现，砂仁水提取物可以预防四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的高血糖和低胰岛素血症，并通过抑制NF-κB活化降低IL-1β和IFN-γ介导的大鼠胰岛素瘤细胞系(RINm5F)的细胞毒性，但其降血糖活性成分尚不明确。本发明人研究发现，砂仁提取物对db/db小鼠具有降血糖作用，以活性为导向，从中分离得到了4个结构新颖且可以促进GLP-1分泌活性的降木脂素，砂仁素A～D(amovillosumins A-D，1–4)。

迄今为止，现有技术无化合物砂仁素A～D(amovillosumins A-D，1–4)的报道，也没有其药用活性的报道，更没有化合物1-4及其药物组合物作为GLP-1促泌剂的报道，及在制备降血糖药物中的应用的报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值如式(I)所示的新化合物砂仁素A～D(amovillosumins A-D，1–4)，它们的制备方法，化合物1–4及其药物组合物作为GLP-1促泌剂，及其在制备降血糖药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

结构式(I)所示的化合物，砂仁素A～D(amovillosumins A-D，1–4)，