[发明专利]一种梓醇衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体公开一种梓醇衍生物及其制备方法和应用，所述梓醇衍生物是具有式I、式II和式III所示化学结构或/和其可药用衍生物：并利用该药物衍生物制备的药物组合物用于制备治疗食管癌细胞和胰腺癌细胞中的应用，通过对梓醇C₁₀‑位羟基结构修饰从而得到一种反应条件温和、简单、高效的梓醇衍生物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种梓醇衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤，又称为癌症，严重威胁着人类健康。目前传统的癌症药物治疗方法有化学治疗、中医中药和生物免疫疗法。传统的化疗治疗癌症的思路是最大效率的杀死癌细胞，因此开发出来的各种药物往往有明显的耐药性、选择性差以及由此产生的毒副作用等，在治疗疾病的同时也对患者带来巨大的伤害。中医药治疗肿瘤的理念是扶正固本。中医认为免疫力低下是导致各种疾病发生的主要原因，肿瘤也不例外。基于此，通过中医扶正法可扶助正气、提高免疫能力，在各种原因引起的正气不足、虚损性疾病的治疗中有着重要作用。临床实践证明，采用中医扶正法治疗恶性肿瘤效果确切，能够显著降低并发症、提高患者生活质量，同时对延长患者生命时间有积极意义，可在临床推广使用。近年来，通过激活人类自身免疫功能对抗癌细胞的生物免疫疗法异军突起，成为了癌症治疗的新热点。而生物免疫疗法治疗癌症的理念和中医中药的治疗理念不谋而合。

中药是开发各类新型结构药物的重要化合物库，从中药中发现有效成分并加以结构优化是药物研发的重要途径。环烯醚萜类化合物是植物中一类非常重要的化合物，它具有多种药理活性，而且是许多中药的主要有效成分。其主体结构环烯醚萜环被认为是生物活性物质的药效基团之一，在药物的发现、药理活性部分的设计和开发中发挥重要作用。研究表明环烯醚萜类化合物和糖类是生地黄中的主要化学成分和活性部位，而梓醇又是生地黄中含量最高的环烯醚萜类化合物，梓醇具有神经保护、抗炎利胆、降血糖及抗肿瘤等作用。梓醇对乳腺癌(Catalpol suppresses proliferation and facilitates apoptosisofMCF-7breast cancer cells through upregulating microRNA-146a anddownregulating matrix metalloproteinase-16expression[J].Molecular medicinereports 2015,12(5):7609-7614.)、胃癌(Catalpol inhibits migration and inducesapoptosis in gastric cancer cells and in athymic nude mice[J].BiomedPharmacother 2018,103:1708-1719.)、肺癌(Catalpol inhibits TGF-β1-inducedepithelial-mesenchymal transition in human non-small-cell lung cancer cellsthrough the inactivation of Smad2/3andNF-κB signaling pathways[J].Journalofcellularbiochemistry 2018.)和结直肠癌(Catalpol suppressed proliferation,growth and invasion ofCT26 colon cancer by inhibiting inflammation and tumorangiogenesis[J].Biomed Pharmacother2017,95:68-76.)均有显著抑制作用；研究发现梓醇对于临床中的晚期结肠癌患者，能够提高其无复发存活率(Efficacy,Safety,and Costof Therapy of the Traditional Chinese Medicine,Catalpol,in Patients FollowingSurgical Resection for Locally Advanced Colon Cancer[J].Medical ScienceMonitor International Medical Journal ofExperimentalClinical Research 2018,24:3184.)，还可以抑制人结肠癌细胞的生长(Catalpol promotes cellular apoptosisin human HCT116 colorectal cancer cells via microRNA-200and thedownregulation of PI3K-Akt signaling pathway[J].Oncology letters 2017,14(3):3741-3747)；梓醇发挥抗肿瘤作用的机制主要是通过减少炎症、细胞凋亡、血管生成以及阻止细胞周期的进行。首先对于胃癌，2018年，Wang等(Catalpol inhibits migration andinduces apoptosis in gastric cancer cells and in athymic nude mice[J].BiomedPharmacother 2018,103:1708-1719.)发现梓醇可以抑制人胃癌细胞系HGC-27和MKN-45的增殖并诱导其凋亡；作用机制可能为：使细胞周期中停留在G0/G1期，不停留在S期，上调p53和p27表达，下调CDK4和cyclinD1表达。梓醇能提高促凋亡蛋白Bax的表达、降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表达、增强caspase-3活性。对肝细胞癌(HCC)(Catalpol inhibits cellproliferation,invasion and migration through regulating miR-22-3p/MTA3signalling in hepatocellular carcinoma[J].Experimental and molecularpathology 2019,109:51-60.)，梓醇显著抑制细胞活力和集落生长，减少迁移/侵袭细胞数，增加细胞凋亡率；同时上调miR-22-3p表达和下调MTA3表达。对非小细胞肺癌，梓醇能抑制转化生长因子-β1诱导的细胞迁移和侵袭以及基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9的表达(Catalpol inhibits TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition inhuman non-small-cell lung cancer cells through the inactivation of Smad2/3andNF-κB signaling pathways[J].Journal of cellular biochemistry 2018.)。炎症是导致结肠癌发病的主要原因，zhu等(Catalpol suppressed proliferation,growth andinvasion ofCT26 colon cancer by inhibiting inflammation and tumorangiogenesis[J].Biomed Pharmacother 2017,95:68-76.)研究表明梓醇通过降低结肠癌中常见的炎症因子，如IL-1、β、IL-6、IL-8、COX-2和iNOS，发挥抑制结肠癌细胞的生长、增殖和侵袭的作用。2010年，Liu等(Catalpol promotes cellular apoptosis in humanHCT116 colorectal cancer cells via microRNA-200and the downregulation ofPI3K-Akt signaling pathway[J].Oncology letters 2017,14(3):3741-3747.)研究发现梓醇能够抑制结肠癌细胞中促血管生成因子，使其促血管生成因子和抗血管生成因子之间达到平衡发挥抑制人结肠癌细胞活力。梓醇在治疗手术切除后的晚期结肠癌患者中，能显著提高术后48个月的无复发存活率(Efficacy,Safety,and Cost of Therapy of theTraditional Chinese Medicine,Catalpol,in Patients Following SurgicalResection for Locally Advanced Colon Cancer[J].Medical Science MonitorInternational Medical Journal of ExperimentalClinical Research 2018,24:3184.)。梓醇主要通过激活caspase-3表达、降低MMP-16活性、增强microRNA中miR-146a表达发挥抑制MCF-7乳腺癌细胞的增殖(Catalpol suppresses proliferation andfacilitates apoptosis of MCF-7breast cancer cells through upregulatingmicroRNA-146a and downregulating matrix metalloproteinase-16expression[J].Molecular medicine reports 2015,12(5):7609-7614.)。Pungitore等(Iridoids asallelochemicals and DNA polymerase inhibitors[J].J Nat Prod 2004,67(3):357-361.)认为梓醇是DNA聚合酶的竞争性抑制剂，从而影响细胞发生癌变