[发明专利]一种芋螺毒素药物组合物及其冻干制剂

说明书

本发明属于医药领域，涉及一种芋螺毒素药物组合物及其冻干制剂。具体地，本发明涉及一种芋螺毒素药物组合物，包括如下成分：芋螺毒素1‑3重量份，海藻糖10‑40重量份，以及甘露醇10‑40重量份。本发明还涉及所述冻干制剂的制备方法，以及所述芋螺毒素药物组合物和所述冻干制剂的用途。本发明的冻干制剂具有良好的外观形态，并且主药含量稳定，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种芋螺毒素药物组合物及其冻干制剂。本发明还涉及所述冻干制剂的制备方法，以及所述芋螺毒素药物组合物和所述冻干制剂的用途。

背景技术

芋螺毒素(CTX)，由海洋腹足纲软体动物芋螺的毒液管和毒囊内壁的毒腺所分泌，由许多单一毒肽组成的鸡尾酒样的混合毒素，主要成分是一些对不同离子通道及神经受体高专一性的活性多肽化合物。芋螺毒素多数由10-40个氨基酸残基组成，富含两对或三对二硫键，是发现的最小核酸编码的动物神经毒素肽，也是二硫键密度最高的小肽，可作用于各种离子通道和受体的类型及亚型。

与其他天然肽类毒素相比，芋螺毒素具有相对分子质量小、高活性、高选择性及易于合成等突出优点。它们能特异性地作用于乙酰胆碱受体及其他神经递质的各种受体亚型，以及钙、钠、钾等多种离子通道，不仅可直接作为药物，还可作为理想的分子模板用于发展新药先导化合物，对研究神经生物学也具有重要意义。研究中的疾病治疗范围包括慢性疼痛、癫痫、心血管疾病、精神障碍、运动障碍、痉挛、癌症以及中风等。多种具有强神经肌肉阻断作用的芋螺毒素应用于临床麻醉手术的辅助药物也在进行研究，喉部肌肉的快速麻痹有助于气管内插管等手术。

芋螺毒素GeXIVA由海南将军芋螺中发现并提取，由28个氨基酸残基组成，选择性作用于α9α10烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)，其半阻断剂量(IC50)仅为3.8nmoL。α9α10nAChRs已被认为是治疗慢性痛的药物作用靶点，且芋螺毒素GeXIVA对人类α9α10nAChR显示出很高的阻断活性，这有利于用于人类神经痛的治疗。GeXIVA在坐骨神经慢性挤压性损伤(CCI)神经病理性疼痛模型上的镇痛活性强，且无成瘾性，停药后其镇痛活性依然能维持较长的时间。GeXIVA作为新型的镇痛候选新药，具有强效性、无耐受性、对运动功能无影响等优点，有望为广大神经痛患者带来福音。

目前，芋螺毒素GeXIVA的人工合成技术已经日益成熟，尤其使用固态合成技术可以有效解决芋螺毒素合成产率低的问题。然而，芋螺毒素的稳定性问题在很大程度上限制了其向临床使用推进的进程。

冻干制剂是将活性成分制备成制剂的重要手段。但是，本发明人在前的研究中发现，将芋螺毒素GeXIVA制备冻干制剂时，出现冻干粉饼的萎缩或者塌陷的情况。粉饼的萎缩或者塌陷可能导致外观不符合国家对于药品的质量要求，无法被批准上市；甚至可能会导致药品的关键质量产生不好的变化(如含量严重降低、杂质严重增加等)，进而导致药品存在严重的安全性问题。

目前，尚需要开发芋螺毒素GeXIVA的有效制剂。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种芋螺毒素药物组合物，并制得冻干制剂。本发明人惊奇地发现，该冻干制剂能够显著地改善制剂的外观，并提高芋螺毒素的稳定性。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及一种芋螺毒素药物组合物，包括如下成分：

芋螺毒素       1-3重量份

海藻糖         10-40重量份

甘露醇         10-40重量份。

在本发明的一些实施方式中，所述的芋螺毒素药物组合物，其由上述成分组成。

在本发明的一些实施方式中，所述的芋螺毒素药物组合物，其特征在于如下的(1)-(3)项中的任意1项、任意2项或者全部3项：