[发明专利]2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了2,5‑双(2,6‑二氟亚苄基)‑环戊酮及其制备方法和应用，属于化学药物技术领域。2,5‑双(2,6‑二氟亚苄基)‑环戊酮可选择性抑制11β‑HSD1活性而不影响11β‑HSD2活性，降低高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠的血脂水平及肝脏脂质含量，可以抵抗高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝小鼠胰岛素升高，达到以其作为活性成分有效治疗高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝的目的。因此，本发明提供了2,5‑双(2,6‑二氟亚苄基)‑环戊酮在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及2,5-双(2,6-二氟亚苄基)-环戊酮及其制备方法和应用。

背景技术

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种人类常见疾病，是一种肝脏的代谢综合征(Nakajima and Naito,2015)，它与我们的生活方式和疾病密切相关，如高脂饮食、2型糖尿病、血脂异常、肾上腺皮质激素过多、肥胖、高血压(Nakajima and Naito,2015)。因为肝脏的脂质代谢和葡萄糖代谢受损，所以过量摄入高脂肪食物(HFD)会导致肝脏内脂质的积聚，高脂饮食(HFD)被认为是导致NAFLD和一系列并发症的主要风险因素之一(Nakajima and Naito,2015)。

一些脂质结合蛋白可能与NAFLD的发生发展有关，其中一个家族是周脂素(perilipin，PLINs)。PLINs与表层脂滴形成密切相关(Greenberg et al.,1991)。PLIN2(由Plin2编码)和PLIN3(由Plin3编码)参与脂滴的形成，并参与NAFLD的病理生理过程，其特征是肝细胞内脂质的过度积累(Carr and Ahima,2016；Graffmann et al,2016；Sahini andBorlak,2016)。

虽然NAFLD的确切病因尚不清楚，但肝糖皮质激素的作用可能与代谢综合征和NAFLD有关。糖皮质激素代谢酶11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-HSD1，由Hsd11b1编码)被认为与NAFLD有关。在人的脂肪和肝脏组织中的11β-HSD1利用辅助因子NADPH将无生物活性的可的松催化成为11β-羟基糖皮质激素皮质醇，在啮齿动物的脂肪和肝脏组织中的11β-HSD1利用辅助因子NADPH将无生物活性11-脱氢皮质酮(11DHC)]转化为具有生物活性的皮质酮(CORT)(Masuzaki et al,2001；Morris et al,2003)。研究发现，在转基因小鼠中，脂肪细胞中11β-HSD1过表达可引起内脏脂质积累和代谢综合征(Masuzaki et al,2001)。研究发现，在小鼠模型和人类样本中NAFLD与内脏脂肪中门脉皮质醇过量和11β-HSD1过表达有关(Candia et al,2012)。一项多中心临床试验中，证实使用11β-HSD1抑制剂可以降低NAFLD的肝脏脂肪含量，这表明11β-HSD1可以作为治疗NAFLD的靶点(Stefan et al,2014)。

除11β-HSD1外，还有另一种11β-羟基类固醇脱氢酶2(11β-HSD2)，主要存在于肾脏中，以调控盐皮质激素受体的作用(White et al,1994)。11β-HSD2是一种高亲和力的酶，在人体中将皮质醇代谢为可的松，在啮齿动物中将CORT代谢为11DHC，与11β-HSD1一同催化相反的活性反应(Zhu et al,2016)。在肾脏中，11β-HSD2作为盐皮质激素受体的守门人，阻止其与糖皮质激素的结合，因为该受体与盐皮质激素醛固酮或糖皮质激素皮质醇具有相同的亲和力(White et al,1994)。11β-HSD2基因突变可导致明显的盐皮质激素过度综合征，如高血压和低钾血症(White et al,1997)。然而目前还没有关于通过抑制11β-HSD1酶活性而不影响11β-HSD2活性的药物来达到治疗NAFLD目的的报道。

发明内容