[发明专利]具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法

说明书

本发明公开了一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该噻嗪酮药物分子具有结构其中R为脲类结构或1,2,3‑三氮唑结构。本发明通过使用3‑羰基‑4‑(4‑甲基苯基)丁腈为原料，经过四步反应即可得到噻嗪酮目标化合物，反应操作简单且收率高；目标化合物中8位的酮羰基形成烯醇式结构得到的羟基可以更好地与大肠杆菌中的氨基酸形成作用力，进而具有良好的抑制大肠杆菌作用。

技术领域

本发明属于药物工艺合成技术领域，具体涉及一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法。

背景技术

在有机化合物中，硫杂环衍生物是一类重要的化合物，在医药、工业及农业生产中均有重要应用。其中，噻嗪酮是一类广谱的药效团的硫杂环化合物，其衍生物具有诸多生物活性，如抗结核、消炎、抗菌、抗帕金森病等。例如，苯并噻嗪酮类化合物可以通过分子内成环形成，并具有多种生物学活性。目前已被作为抗真菌药物、作为11β-羟类固醇脱氢酶抑制剂以治疗糖尿病、作为抗结核药物得以研究。

目前，噻嗪酮类化合物的合成备受化学家的关注。例如耿红健等以邻氨基苯甲酸为起始原料，经重氮化和硫代反应制得二硫代苯甲酸，再经氯代和氨解反应制备二硫代苯甲酰胺，此产物再与各种取代苯甲醛缩合制备出苯并噻嗪酮，N-3上可以进一步进行各种酰基化和烷基化反应，即可以得到系列2-芳基-3-R-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物，此方法步骤较为复杂；陈华课题组以取代苯甲醛、硫代水杨酸和嘧啶胺为起始原料，以N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，微波辐射条件下，高效的合成了2-芳基-3-嘧啶基-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物，此方法为三组分一锅法，反应时间短，收率高。Gautam等以取代硫脲和3-氯丙酸为原料，合成了1,3-噻嗪-4-酮衍生物，该反应需要12小时，但是收率不高。

我们通过3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈为起始原料，设计了一条合成噻嗪酮类化合物的反应路线，不仅合成方法简单，而且能够得到结构新颖的化合物。

大肠杆菌(E.coli)，是动物肠道中的正常寄居菌，其中很小一部分在一定条件下引起疾病。大肠杆菌的血清型能够引起人体或动物胃肠道感染，主要是由特定的菌毛抗原、致病性毒素等感染引起的，除胃肠道感染以外，还会引起尿道感染、关节炎、脑膜炎以及败血型感染等。

目前国际公认的分类，主要有六个种类的大肠杆菌，即能够致使胃肠道感染的肠道致病性的大肠杆菌(EPEC)、肠道产毒素性的大肠杆菌(ETEC)、肠道侵袭性的大肠杆菌(EIEC)、肠道出血性的大肠杆菌(EHEC)、肠集聚性的大肠杆菌(EAEC)以及近年来发现的肠产志贺样毒素同时具有一定侵袭力的大肠杆菌(ESIES)。另外，还有能够致使尿道感染的尿道致病性的大肠杆菌(UPEC)，以及最新命名的肠道集聚性的黏附大肠杆菌(EAggEC)。

本发明设计的噻嗪酮类化合物，最后经脲类改造得到的目标化合物，经体外活性测试，对大肠杆菌具有较好的抑制作用。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子及其制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子具有如下结构：

其中R为脲类结构或1,2,3-三氮唑结构。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：