[发明专利]具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法

权利要求书

1.一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子，其特征在于：所述噻嗪酮药物分子结构为：其中R为

2.一种如权利要求1所述的具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，其特征在于：所述噻嗪酮药物分子的具体制备步骤为：

(1)3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈经过加成和取代反应得到4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮；反应方程式如下：

(2)4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮与甲亚胺乙酯盐酸盐反应得到6-氨基-3-对甲苯基-3H-吡啶-4-酮；反应方程式如下：

(3)6-氨基-3-对甲苯基-3H-吡啶-4-酮在催化剂作用与巯基乙酸成环得到7-对甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮；反应方程式如下：

(4)7-对甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮与2,5-二氟异氰酸苯酯反应得到3,8-二氧杂-7-对甲苯基-2,3,7,8-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-4-羧酸-(2,5-二氟苯基)酰胺；反应方程式如下：

或(5)7-对甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮与3-溴丙炔与3,5-二氯苯基叠氮反应得到4-[1-(3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-7-对甲苯基-4H,7H-吡啶[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮；反应方程式如下：

3.根据权利要求2所述的一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(1)为：

在高压反应釜中将一定量的3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈和氯化物加入甲醇和乙醚的混合溶液中，置于0℃条件下，向反应釜中通入氯化氢气体，使反应釜中的压力达到反应压力1，保持压力不变，缓慢升至室温，反应结束过滤反应液，然后向反应液中加入正己烷，有固体析出，在氩气保护下快速抽滤后滤饼快速加入甲醇中，再次放入高压反应釜中，真空抽取反应釜内的空气，然后向反应釜内通入一定量液氨，使用闷灌反应法，升高温度，使反应釜达到反应压力2，搅拌反应一段时间，蒸除溶剂，用乙醚处理浓缩物并过滤得到4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮；所述的氯化物为三氯化铝或三氯化钴；所述的反应压力1为0.05～0.1MPa；所述的反应压力2为0.1～0.2MPa；所述的3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈与氯化物与甲醇和乙醚的投料量质量比为1:0.1～0.3:1：10；所述的3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈与液氨的投料量质量比为1:3～5。

4.根据权利要求2所述的一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(2)为：在0～10℃条件下把一定量的4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮加入到二氯甲烷中，再加入一定量的BOC酸酐，反应结束后浓缩，然后加入到乙腈和水的混合液中，再加入一定量的亚硝酸钠，置于0℃条件下搅拌均匀后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相浓缩后和甲亚胺乙酯盐酸盐加入到甲酸中，在氮气保护下，加热至回流，反应一段时间后，浓缩反应液，用乙腈带出甲酸，再用二氯甲烷溶解浓缩物，用氢氧化钠溶液调节pH为7～8，分出有机相，浓缩后得到6-氨基-3-对甲苯基-3H-吡啶-4-酮；所述的4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮与BOC酸酐与亚硝酸钠的投料量摩尔比为1:1:1～2；所述的4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮与甲亚胺乙酯盐酸盐的投料量摩尔比为1:1～2。

5.根据权利要求2所述的一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(3)为：把一定量的6-氨基-3-对甲苯基-3H-吡啶-4-酮加入到硝基甲烷中，搅拌均匀加入硼烷，升温至一定温度，在氮气保护下加入巯基乙酸，反应混合物在回流下反应结束后在真空中蒸除溶剂，然后浓缩物在混合溶剂中重结晶得到7-对甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮；所述的硼烷为频哪醇硼烷或儿茶酚硼烷；所述的6-氨基-3-对甲苯基-3H-吡啶-4-酮与硼烷与巯基乙酸的投料量摩尔比为1:1:1.1；所述的反应温度为25～50℃；所述的混合溶剂为正己烷和丙酮。