[发明专利]一种环脂肽衍生物及其制备和应用

说明书

本发明涉及一种环脂肽衍生物及其制备和应用，该环脂肽衍生物为具有式A所示结构的化合物：其中，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8均为氨基酸，且两两之间通过酰胺键连接；A1为L‑Asn；A2为L‑Tyr或D‑Tyr；A3为L‑Asn或D‑Asn；A4为L‑Ser或D‑Ser；A5为L‑Asn或D‑Asn；A6为L‑Gln；A7为L‑Pro；A8为L‑Cys，且L‑Cys的‑SH上的氢原子被以下基团之一所取代：C1‑C18烷基、C4‑C11羧酸、C4‑C11烷基氰基、C4‑C11羧酸甲酯，该环脂肽衍生物具有优异的抗菌效果。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种环脂肽衍生物及其制备以及该环脂肽衍生物在抗菌方面的应用。

背景技术

真菌感染是一个不断增长的医疗问题，给全世界的医疗保健带来了巨大的经济负担，每年的治疗成本高达数十亿。医学上重要的真菌感染大致可以分为两大类：第一类是感染如皮肤、皮肤结构或黏膜等表面结构的真菌。第二类是侵袭性真菌感染，其涉及无菌的身体部位，例如血液、中枢神经系统或器官，包括肺、肝和肾。导致侵袭性疾病的许多真菌能感染大多数人类，但其引起的绝大多数临床上重要的疾病都发生在免疫功能受损的人群中。

侵袭性真菌感染的治疗选择非常有限，仅包括三种结构类别的药物：多烯，唑类和棘白菌素。多烯类是最早的一类抗真菌药物，其中的两性霉素B(Amphotericin B-AmB)仍然是治疗危及生命的真菌感染的最终选择。对于许多常见的侵袭性真菌感染，耐受性较好的唑类和棘白菌素已成为一线治疗药物。唑类目前应用最广泛，如氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑等最常用于治疗侵袭性真菌感染。棘白菌素是抗真菌药典的最新成员。棘白菌素抑制1,3-β-葡聚糖合成(GS)，这是真菌细胞壁的关键组分。棘白菌素对念珠菌属具有广泛的杀真菌活性，并已成为治疗念珠菌病的重要的治疗选择。通过生长试验和体内研究，棘白菌素对曲霉菌具有抑菌作用。由于人体中不含β-(1,3)-D-葡聚糖，与其他抗真菌药相比，棘白菌素没有直接毒性。常用的棘白菌素例如卡泊芬净和阿尼芬净。卡泊芬净十年前已被引入临床使用。染料研究表明，卡泊芬净可以杀死生长的烟曲霉。

Marihysin A是从盐地碱蓬的根茎组织中分离的海洋微生物海洋芽孢杆菌(Bacillus marinus)B-9987的发酵液中分离得到一个新型环脂肽衍生物。通过光谱分析得到其结构(结构如式I)，它具有广谱性，但通过抗真菌生物测定法测定对植物病原体的活性较低。

因此，如何得到广谱且抗真菌活性优异的环脂肽衍生物作为抗菌性药物仍然是本领域一个重要研究方向。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种具有优异抗菌活性的新型环脂肽衍生物以及提供该新型环脂肽衍生物的制法和应用。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

本发明第一方面提供了一种式A所示的环脂肽衍生物，

其中，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8均为氨基酸且两两之间通过酰胺键连接；

A1为L-Asn；A2为L-Tyr或D-Tyr；A3为L-Asn或D-Asn；A4为L-Ser或D-Ser；A5为L-Asn或D-Asn；A6为L-Gln；A7为L-Pro；A8为取代的L-Cys；其中，所述取代的是指Cys的-SH上的氢原子被选自下组的基团所取代：C1-C18烷基、C4-C11羧酸、C4-C11烷基氰基、C4-C11羧酸甲酯。

在一优选例中，A8为取代的L-Cys；其中，所述取代的是指Cys的-SH上的氢原子被选自下组的基团所取代：C9-C18烷基、C11羧酸。