[发明专利]一种氟尼辛葡甲胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种氟尼辛葡甲胺的制备方法，具体过程如下：(1)将2‑氯烟酸与2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺加入氢氧化钠水溶液中搅拌，加入乙二醇以及相转移催化剂和对甲苯磺酸及氧化铜，控制温度、时间、调节溶液PH，搅拌后静置分层，搅拌后过滤，洗涤滤饼，干燥得氟尼辛；(2)将步骤(1)中所得氟尼辛与N－甲基葡萄糖胺在异丙醇中进行反应，同时加入填充剂；加热回流，过滤，降温，搅拌结晶，晶体抽滤经异丙醇洗涤得到氟尼辛葡甲胺。本发明提供的一种氟尼辛葡甲胺的制备方法，操作方便简单、反映高效、反应温度低、反应时间短、成本低；并且制得的氟尼辛葡甲胺的纯度高、收率高。

技术领域

本发明属于兽药合成领域，具体涉及一种氟尼辛葡甲胺的制备方法。

背景技术

氟尼辛葡甲胺是一种新型的、非甾体类动物专用的解热镇痛药，属于烟酸类的衍生物，是环氧化酶抑制剂。由美国先灵葆雅公司于20世纪90年代开发，现已在美国、法国、瑞士、德国、英国等许多国家广泛使用。目前，我国农业部已批准部分兽药厂生产氟尼辛葡甲胺。在兽医临床上，该药用于马可缓解肌肉反常引起的炎症和痛觉，缓解马的内脏绞痛，治疗马驹的腹泻、颤抖、结肠炎等；用于牛治疗呼吸系统疾病，内毒素引起的乳腺炎；用于狗治疗关节炎、发热腹泻、颤抖及眼科感染；用于猪治疗腹泻等，也可用于母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征的辅助治疗。

目前，文献报道的氟尼辛葡甲胺的制备方法主要分为两步，第一步是氟尼辛的合成，第二步是氟尼辛与葡甲胺成盐，得到氟尼辛葡甲胺。葡甲胺为市场易得的化工或医药原料，而氟尼辛的合成则成为氟尼辛葡甲胺制备过程中的关键中间体。

现有文献报道关于氟尼辛的合成主要有三种方法：1、US5484931报道以2-氯烟酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，水做溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，加热回流24小时以上得到氟尼辛，收率为83％。该方法需要使用过量的2-甲基-3-三氟甲基苯胺，成本高，经济性差，反应时间较长，后处理操作繁琐，收率较低。2、US5248781报道以2-氯烟酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，无溶剂加热200℃或二甲苯中回流反应得到氟尼辛乙酯经过水解得到氟尼辛，收率在43.2％-58.5％。该方法反应温度高，转化率低，不易后处理。3、Heterocycles，38(10)，1994,2243-2246报道以2-氯烟酸乙酯和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，乙二醇为溶剂，165℃反应6小时得到氟尼辛乙酯，然后除去溶剂，在甲醇中水解得到氟尼辛，两部收率77.4％。该方法两部反应，反应温度高，需除去高沸点的乙二醇，水解反应后处理复杂，收率较低。

例如，中国专利CN103694167A公开了一种氟尼辛葡甲胺的合成方法，以2-氯烟酸和2-甲基-3-三氟甲基苯胺为原料，水作溶剂，氧化铜和对甲苯磺酸作为催化剂，进行反应。该制备方法在已有文献报道的对甲基苯磺酸作催化剂前提下，加入氧化铜，大大增加了催化效率，使反应高效进行，提高了收率。得到的氟尼辛与葡甲胺在乙腈溶剂中成盐，重结晶得到氟尼辛葡甲胺，总收率约为90％。按照此方法合成氟尼辛葡甲胺，操作方便简单，对设备要求不高，适合工业化大生产。但该专利主要原料为2-甲基-3-三氟甲基苯胺，使用2倍量的投料比例，其回收、提纯和利用有较高难度，这必然引起整个生产成本的升高。

因此，提供一种操作方便简单、反应高效、反应温度低、反应时间短、成本低且产品收率高、纯度高的氟尼辛葡甲胺的制备方法一直是本领域技术人员所追求的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氟尼辛葡甲胺的制备方法，以致于达到该制备方法操作方便简单、反映高效、反应温度低、反应时间短、成本低的目的；本发明的另一个目的在于提供一种氟尼辛葡甲胺的制备方法，以达到制得的氟尼辛葡甲胺的纯度高、收率高的目的。

为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种氟尼辛葡甲胺的制备方法，包括以下步骤：