[发明专利]新颖类姜黄素衍生物及其作为抗癌药剂的用途

说明书

设计及合成一系列的类姜黄素的新颖双(羟基甲基)烷酸酯衍生物，其显示抗癌活性，且特别是针对乳癌、大肠癌及前列腺癌。

发明领域

本发明关于新颖抗癌药剂，以及特别关于有用于治疗乳癌、大肠癌及前列腺癌的新颖双(羟基甲基)烷酸酯衍生物。

发明背景

乳癌为世界上妇女中经诊断最普遍的癌症形式。根据最近的报告¹，于2015年，在美国妇女乳癌的新案例估计数目为2310,840，其占总癌症病例的29.5％。在1975年至2011年之间，相较于其他癌症，乳癌发生率仍为最高¹。

三阴性乳癌(TNBC)在所有乳癌病例中约15至20百分比。此型态的癌症细胞因缺乏雌激素受体(ER)、黄体激素受体(PR)、及人类表皮生长因子受体-2(HER-2)的低表达而称为TNBC细胞²。TNBC，较常见于年轻妇女，已知为具有较差预后的进行性癌且非常易于恶化。因为缺乏明确的分子目标药物，TNBC通常通过例如多柔比星(Doxorubicin)及紫杉醇(paclitaxel)的细胞毒性药剂处理。此等药剂本质上为细胞毒性，且已知容易于TNBC细胞发展出药物抗性。因此，具有低毒性及药物抗性的抗-TNBC药物的开发，仍为重要的医药需求。

天然产物仿真物持续地为药物导向物及药物候选物的主要来源。根据新上市医药的分析，自1981年至2010年，于2012年经美国食品药物管理局(FDA)所核准，新药约34％基于衍生自天然产物的小分子³。姜科(Zingiberaceae)家族植物于亚洲数世纪以来已被使用做为香料及民俗医药。姜黄(curcuma longa)的根状茎，通常称为郁金(turmeric)，为姜家族的根状茎草本多年生植物且数千年来使用做为香料、调味剂、食物防腐剂、着色剂及医药。主要成分，姜黄素[(E,E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮]于1815年经单离⁴，且其结构后续于1910年经解明⁵。

姜黄素具有含庚二烯-3,5-二酮连结二个甲氧基化酚的高共轭结构；因此，姜黄素具有强的自由基捕捉能力而为强力的抗氧化剂^6,7,8。广泛的研究显示姜黄素调节多种目标⁹且显现许多生物活性¹⁰。就其抗癌活性而言，姜黄素抑制不同阶段的癌症进展¹¹。尤有甚者，姜黄素被证实为安全的，于一临床试验中甚至每日用药达8公克¹²。因此，姜黄素似是影响多重途径的李项药物候选物，且更重要的是其为药理学上安全的。

姜黄素作为药物的重要不利点为其因不良的亲水性所引起的哩生物可利用性以及其活体代谢快速¹³。为了解决其不良的亲水性，近年来已测试数种新形式的姜黄素，包括奈米粒子、微脂体、环糊精包封、微胞及磷脂质复合物，用以改良其生物可利用性。然而，至今该等剂型无一者通过临床试验及新药核准^12,13。对于其快速活体代谢的第二不利点的关键在于姜黄素结构的二个酚性OH基的存在，容易地通过转移酶，经由第II相转形，代谢为葡萄醣醛酸苷及硫酸盐^14,15,16。由于所得水溶性代谢物容易被清除，姜黄素的半衰期非常短。数个研究报导姜黄素于其酚性基成为酯前药的衍生化，造成姜黄素琥珀酸酯¹⁷、胺基酸-连结姜黄素¹⁸、及磷酸化姜黄素衍生物¹⁷。然而，该等姜黄素前药的活体抗癌药效数据尚未见于文献。

发明内容

本发明中，选择姜黄素作为导向化合物且设计类姜黄素(21a–44)的双(羟基甲基)烷酸酯类似物作为目标化合物，导向姜黄素及代表性目标化合物((1E,3Z,6E)-3-羟基-5-侧氧基庚-1,3,6-三烯-1,7-二基)双(2-甲氧基-4,1-伸苯基)双(3-羟基-2-羟基甲基)-2-甲基丙酸酯(21a)的结构，如下所示: