[发明专利]苯甲酸利格列汀晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及苯甲酸利格列汀三水合物晶型及其制备方法。

背景技术

利格列汀是由勃林格殷格翰开发的降糖药物DPPIV抑制剂，2011年5月在美国上市。其能够升高活性肠促胰岛素浓度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素释放，降低循环中的胰高血糖素水平。结构式如下：

专利WO2007128721公开了利格列汀的五种晶型A、B、C、D、E。WO2010072776公开了利格列汀的有机盐形式，其中包括苯甲酸盐，并公开了苯甲酸盐的X射线粉末衍射数据和图谱。WO2012152837公开了苯甲酸利格列汀的晶型II，其具有较WO2010072776记载的苯甲酸利格列汀(晶型I)更不易吸湿的特点，并且在高的相对湿度条件下更稳定，晶型II从大约3-90％的相对湿度吸取大约2w％的水，而晶型I在该条件下大约吸取9.5w％的水。

药品是关系到广大人民群众生命安危与健康的特殊商品，考虑到储存、服用与携带的方便及制造成本等诸多因素，大部分药物都设计成固体剂型，而在药物的各种固体形态中，晶型药物由于稳定性、重现性及操作性等方面的优势而被优先选用。化合物的晶型形式可以影响药物制剂的稳定性、水溶性、存储稳定性、制剂容易性等。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种适合药用的苯甲酸利格列汀的新晶型，在下文称作晶型III，晶型III为三水合物。

本发明提供的苯甲酸利格列汀三水合物晶型，其X射线粉末衍射图在2θ值为9.5±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、15.8±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°处具有特征峰。优选地，2θ值在9.5±0.2°、10.5±0.2°、12.0±0.2°、12.5±0.2°、13.0±0.2°、14.0±0.2°、15.0±0.2°、15.8±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°、26.0±0.2°、27.0±0.2°、30.0±0.2°处有特征峰。更优选地，XRPD图谱见图1。

本发明提供的晶型III其差示扫描量热(DSC)曲线在48.2℃、54.7℃、158.5℃处有吸热峰，在48.2℃、54.7℃时失去溶剂水分子，158.5℃为溶化峰。DSC图谱见图2。

本发明提供的晶型III其热重(TG)曲线在加热至130℃时，具有8.771％的失重，由热重数据分析得一分子苯甲酸利格列汀含有3个水分子。热重分析图如图3所示。

本发明的晶型III为菱形结晶，具有良好的流动性，非常适合制剂中使用。

进一步，本发明还提供了苯甲酸利格列汀三水合物的单晶，将晶型III的单个晶体接受单晶X射线衍射分析，X单晶衍射图谱如图4，其为单斜晶系，轴长晶面夹角α＝90°，β＝109.13°，γ＝90°。

另一方面，本发明还提供了晶型III的制备方法，包括以下步骤：将苯甲酸利格列汀溶解于水和有机溶剂的混合体系中，任选地过滤溶液，室温下缓慢挥发得到晶体，分离，干燥即得。其中，水和有机溶剂的体积比为1：3～1：20，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或任意二者的混合物，优选甲醇。

令人吃惊地，水和有机溶剂的体积比对晶型III的制备是至关重要的，发明人考察了不同的比例，结果见下表：

本发明的有益效果：本发明的晶型III令人惊讶地表现出比WO2012152837公开的晶型II更低的吸湿性，在药物加工过程如湿法制粒下晶型III比晶型II更不易结块，更易操作；而且晶型III还呈现出强的光稳定性，避免利格列汀在光照条件下发生降解，有利于原料药或者制剂的储存；同时，在体外溶出度试验中，晶型III还表现出了优良的溶出效果。

附图说明

图1为苯甲酸利格列汀三水合物晶型的XRPD图谱

图2为苯甲酸利格列汀三水合物晶型的DSC图谱

图3为苯甲酸利格列汀三水合物晶型的TGA图谱

图4为苯甲酸利格列汀三水合物晶型的单晶空间结构图

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。

原料苯甲酸利格列汀可以使用WO2010072776中的方法制备。