[发明专利]肺病症和其他病症的治疗

说明书

本文公开了一种化合物或者其药学上可接受的盐或酯，该化合物具有结构X¹–L–X²，其中L是包含烯酮的连接部分；并且X¹和X²各自独立地为任选取代的N‑杂环。本文还公开了用该化合物治疗肺病症以及其他器官或系统病症的方法。

本申请要求于2013年5月10日提交的美国临时申请号61/822,224的权益，该文献通过引用整体纳入本文。

政府支持的确认

本发明是通过在由美国国立卫生研究院资助的基金号HL093196的政府支持来完成的。政府在本发明中享有一些权利。

背景技术

肺是依赖精细结构的器官，例如用于重要的气体交换功能的肺泡-毛细管界面，但是肺常常暴露于所吸气体中的毒素和刺激物。其还可因感染所产生的毒素和炎性产物以及身体中其他部位的错位而损伤。因此，肺会经历广泛种类的疾病，许多疾病的发病机理尚未完全知晓。这些疾病和病症中的一些具有可用的有效治疗；这些治疗可包括施用类固醇、其他消炎剂、小分子或治疗性抗体。但是，对于一些疾病和病症以及患有其他病症的患者亚群，所有可用的治疗的功效都是有限的。在许多情况下最经常施用的治疗是皮质类固醇施用，这常常与明显的不良反应相关联。

肺纤维化是一种可由暴露于辐射、感染、炎性过程或自体免疫疾病所导致的肺病。在其他情况下，其被称为特发性肺纤维化(IPF)，起因未知。无论触发损害是什么，结果都是不可控的炎症、免疫活性、肺损伤/修复以及损害肺的纤维化过程。在这些疾病中发生的肺的瘢痕形成降低了肺将氧递送至血液的能力，从而引起血氧不足。治疗肺纤维化的主要目的是减轻炎症和损伤以及增强肺修复，并从而阻挡导致不可逆纤维化的异常过程。目前针对肺纤维化的可用治疗是非常有限的。

慢性阻塞性肺病(COPD)是日渐成为问题。患者存在可与支气管炎或气肿有关的咳嗽、产生过量粘液以及呼吸困难的症状。虽然支气管炎代表气道的炎症，但是气肿是更晚期的疾病，其代表作为炎性过程的部分而释放的氧化剂和蛋白酶对肺实质的破坏。COPD的发展最经常归因于多年的吸烟或暴露于环境毒素，但是该疾病甚至在戒烟后亦会继续进展。COPD中的病理生理学特征还有因HDAC(组蛋白脱乙酰化酶)酶活性降低介导的“抗类固醇性”。因此，最常使用的消炎药物几乎没有效果，并且不能阻挡疾病的进展。对于COPD唯一可用的治疗是施用缓解症状的药物。

具有常常与COPD的症状重叠的症状的肺病是哮喘。哮喘中的气道炎症的特征是多种免疫系统细胞的活化。哮喘的病理学特征是一些细胞因子(主要是与适应性免疫相关的Th2型)的产生升高，以及组织嗜曙红细胞增多和IgE产生升高。哮喘的一个诊断性特征是气道对支气管收缩剂例如乙酰甲胆碱的过度应答。对于哮喘的最有效治疗仍然是皮质激素类，通常通过吸入来施用。还可使用支气管扩张剂，常常与皮质激素类组合使用。然而，一些患者表现出不对皮质激素类应答的“抗类固醇性”哮喘。

囊性纤维化是影响上皮细胞的膜中的氯化物离子通道的遗传性疾病。氯化物离子运输的失效导致产生厚的粘性分泌物。肺中的粘液产生是所影响的许多分泌物之一。囊性纤维化的突出特征是炎症，所述炎症仅部分地归因于也是该疾病的一个特征的经常感染。该富嗜中性粒细胞的炎症是逐渐丧失肺功能从而最终导致死亡的一种因素。涉及减缓肺功能下降的治疗是有限的。

ALI(急性肺损伤)和ARDS(急性呼吸窘迫综合征)是可由宽范围种类的对肺的损伤(无论是内在性的还是外来性的)导致的肺病。在急性期中，存在支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞二者的脱落，以及裸露的基底膜上富蛋白透明膜的形成。这导致炎症，伴有嗜中性粒细胞附着于受损的毛细管内皮并通过间质组织迁移至空气空间中。在空气空间中，肺泡巨噬细胞分泌促炎性细胞因子，所述促炎性细胞因子在局部起作用以刺激趋化性并活化释放氧化剂、蛋白酶、白细胞三烯和其他促炎性分子例如血小板活化因子的嗜中性粒细胞。这些氧化剂和蛋白酶产生更多损伤，并继续循环。没有针对ALI/ARDS的批准的药物治疗。