[发明专利]一种颗粒组合物及其制备方法、制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种颗粒组合物及其制备方法、制剂。

背景技术

过敏性鼻炎即变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR），是一种由基因与环境互相作用而诱发的多因素疾病，它是由特应性个体接触变应原后主要由IgE介导的介质（主要是组织胺）释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。其发生的必要条件有3个：①特异性抗原即引起机体免疫反应的物质；②特应性个体即所谓个体差异、过敏体质；③特异性抗原与特应型个体二者相遇。特异性抗原来源于动物、植物、昆虫、真菌或职业性物质，如螨、花粉、动物皮屑、真菌变应原、蟑螂变应原、食物变应原等，其成分是蛋白质或糖蛋白，极少数是多聚糖。过敏性鼻炎的典型症状主要是阵发性喷嚏、清水样鼻涕、鼻塞和鼻痒，部分伴有嗅觉减退，中重度的过敏性鼻炎会对患者的生活质量产生影响，可导致许多其它疾病，使患者丧失劳动能力。

孟鲁司特钠（montelukast）是近年来由默克公司研制开发出的一种高选择性半胱氨酰白三烯（Cys-LT）受体拮抗剂，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LT1受体的结合。最早它是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药应用于临床，并且在临床上取得了肯定的效果。随着对白三烯（LT）及其受体拮抗剂的认识更加深入，人们发现孟鲁司特钠不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值，例如孟鲁司特钠可用于过敏性鼻炎的治疗。

左西替利嗪为一种选择性H1受体拮抗剂。体外结合特性研究发现，左西替利嗪（Xyzal）对H1受体的亲合性是西替利嗪的2倍，左西替利嗪可有效缓解成年及6岁以上儿童患者过敏性鼻炎的症状。左西替利嗪的药用形式为盐酸左西替利嗪。在法国进行的一项随机、双盲、安慰剂平行对照研究中，470例变应性鼻炎患者随机分为4组，分别口服盐酸左西替利嗪2.5mg、5mg、10mg和安慰剂，疗程2周。患者每晚记录先前24h鼻炎的严重程度，包括喷嚏、不自主流涕、鼻痒、眼部瘙痒、鼻充血症状。研究显示，盐酸左西替利嗪组患者主要症状明显改善，除鼻充血外，其余症状与安慰剂相比差异有显著性（P=0.001）。此外，盐酸左西替利嗪片在减少疾病严重程度上（除鼻充血）比安慰剂更明显（P=0.0001）。研究还显示盐酸左西替利嗪在量效关系上存在简单曲线关系。患者对盐酸左西替利嗪组所有剂量均能很好耐受，不良反应发生率在10mg组为10.2%，5mg组为1.7%，各剂量组均无严重不良事件发生。

通过对国内外临床文献的调研，可知孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪联合用药后比相应的单方在缓解鼻涕、喷嚏、鼻痒等方面更有效，孟鲁司特钠主要还有缓解鼻充血的治疗作用，而盐酸左西替利嗪仅能缓解鼻痒、喷嚏等症状，无法对中重度伴有鼻充血的过敏性鼻炎患者减缓鼻充血症状，复方制剂可以在疗效上起到互补的作用。另外，孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪复方制剂在疗效上虽然不如皮质激素优越，但可以作为不愿使用或对皮质激素不耐受的中重度鼻炎患者的长期治疗药物。

目前，在孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪复方制剂的研究中，主要存在两方面因素阻滞着复方制剂的发展。一方面，孟鲁司特钠极易吸潮，遇光、湿、热、氧和酸均不稳定，研究发现，孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪接触后很快发生反应变成黄色，表明孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪之间存在着配伍禁忌。另一方面，无糖型药物制剂对于糖尿病患者是非常必要的，由于甘露醇完全没有吸潮性，且有甜味，可代替葡萄糖或蔗糖使用，因此甘露醇作为填充剂（或甜味剂）在无糖型药物制剂中显示了较强的优势。但甘露醇与盐酸左西替利嗪在高温条件下非常不稳定，研究发现含有甘露醇的盐酸左西替利嗪药物制剂的有关物质明显增加，表明甘露醇和盐酸左西替利嗪之间也存在配伍禁忌，在制备含有盐酸左西替利嗪药物制剂时，需限定甘露醇的使用。到目前为止，对于孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪之间的配伍禁忌问题，以及无糖型制剂中的优选辅料甘露醇的限定使用，均未见有效的解决措施。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种颗粒组合物及其制备方法、制剂。该颗粒组合物通过葡甲胺的加入，解决了孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪之间的配伍禁忌问题，提高了孟鲁司特钠的稳定性，并提高了盐酸左西替利嗪的稳定性，使甘露醇可作为复方制剂中的辅料使用；通过羟丙基-β-环糊精的加入，可提高孟鲁司特钠的稳定性，减少氧化产物生成，提高了药物活性成分的均匀度。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种颗粒组合物，其包括孟鲁司特钠颗粒和盐酸左西替利嗪颗粒；