[发明专利]一种依达拉奉注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药剂制备领域，具体涉及一种依达拉奉注射液及其制备方法。

背景技术

脑卒中是由于脑血循环障碍所导致的急性局部脑功能障碍，临床表现为失语、肢体瘫痪和感觉障碍等症状和体征。急性缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的60%～80%。在一些文献中，脑卒中特指脑梗塞，急性期的时间划分尚不统一，一般指发病后两周内。急性缺血性脑卒中的处理应强调早期诊断、早期治疗、早期康复和早期预防复发。

中国脑卒中的发病率仅次于俄罗斯西伯利亚地区，居于世界第二位。流行病学研究表明，中国每年有150万～200万新发脑卒中的病例，校正年龄后的年脑卒中发病率为116～219/10万人口，年脑卒中死亡率为58～142/10万人口。目前我国现存脑血管病患者700余万人，其中约70％为缺血性脑卒中，有相当的比例伴有多种危险因素，是复发性脑卒中的高危个体。随着人口老龄化和经济水平的快速发展及生活方式的变化，缺血性脑卒中发病率明显上升。急性脑梗塞的发病机制是由于支配脑的动脉内膜内发生病变，病变血管所供应的脑组织出现梗死，局部水肿，周围组织充血，经一段时间后发生肿胀，缺血性坏死和软化，坏死组织逐渐液化而形成囊腔，最后遗有胶质瘢痕，此病症多见于50岁以上人口，多数患者伴有动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等。

目前对于这类病人的治疗药物包括增加脑血管流量、改善微循环的低分子右旋糖酐及复方丹参，血管扩张剂如尼莫地平、阿加曲班，抗凝剂如肝素、华法林等，此外还有溶血栓剂、脑水肿抑制剂等。

脑卒中幸存的患者多数会出现后遗症，如痴呆、记忆力减退，身体活动功能障碍等，不仅给患者精神上带来极大的痛苦，同时亦给家庭和社会带来巨大的经济负担，故对于这类病人的治疗目标不只限于挽救生命，更重要的是减轻患者的神经功能损害，减少后遗症的发生率及严重程度，促进患者的康复。

对于心脏病后因脑损害、局部缺血及出血的中风等引起的神经症状的恢复已经提出了几种治疗途径。自上世纪八十年代初以来，有关自由基引起脑组织损伤已成为研究的焦点，现已报道数种自由基清除剂及抗氧剂可有效减轻再灌注后的脑损伤。其中，依达拉奉是一种强效自由基清除剂及抗氧化剂，本品属亲脂类化合物，易透过组织被吸收。

研究结果显示，在动物试验中，局部缺血30分钟再循环静脉注射给予依达拉奉1.0～3.0mg/kg，可在给药后60分钟时显著抑制脑皮层水肿的恶化。沙鼠局部缺血30分钟再循环静脉注射给予依达拉奉0.3～3.0mg/kg可抑制脑中白三烯含量的升高（这种升高一般在缺血后15分钟出现），其他研究显示依达拉奉可有效防止由15-HPETE（花生四烯酸中间体脂质过氧化物）引起过氧化导致的细胞损害。采用全身性缺血大鼠为模型，研究依达拉奉的抗缺血作用及作用机制，结果显示缺血前给予本品3mg/kg可促进ECG活动的恢复，延长生存时间，在缺血后给予相同剂量的依达拉奉可减轻大鼠因局部血栓产生的脑皮质层梗塞。依达拉奉对脂质过氧化物显示强烈的抑制作用，揭示了依达拉奉强效抗缺血作用与其抗氧化效果有关。

临床研究结果表明，依达拉奉有明显的脑保护作用，能明显改善脑缺血所导致的神经系统症状，如智力减退、痴呆等，在相同治疗基础上与安慰剂进行对照，在发病72小时和24小时内使用本品的总有效率分别为64.8%和73.8%，而安慰剂组仅为32.0%和25.6%，两者之间有显著差异。入院3个月后复查，依达拉奉组患者的康复情况明显优于安慰剂组，且24小时内用药的康复效果更好。由于本品作用机理的新颖性以及对患者临床护理上的巨大益处，获得了日本中央社会保险理事会颁布的“革新奖”，迄今在日本仅有本品获得此项殊荣。

由于依达拉奉主环是五元环的酮，羰基与N 相邻，2 号位的N 连着不饱和键，很容易氧化，因此这个分子结构很不稳定，遇到氧就会氧化成没有活性的物质，且易产生高分子杂质，对人体造成伤害。此外，因为结构中没有羟基、羧基等亲水基团，而甲基与苯基难溶于水，长时间的溶解过程会加剧其氧化造成不稳定性。目前国内外对依达拉奉注射液的抗氧化方面的研究不是很多，有研究采用亚硫酸氢钠作抗氧剂的，目前国内外依达拉奉注射液的处方，其处方中均含有抗氧剂，具体如下：