[发明专利]2,7–二取代芴酮衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及2，7-二取代芴酮衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学领域。

技术背景

2，7-（2-二乙胺基乙氧基）芴酮（药品名：替洛隆）作为第一种合成小分子干扰素诱导化合物，具有广阔药用效果，如抗真菌，抗病毒以及抗动物肿瘤的作用，也能增强机体的体液免疫能力，临床用于抗黑色素瘤，抑制矽肺病变，以及病毒性皮肤病和带状疱疹、传染性软疣等。替洛隆毒性较低，但可引起恶心、呕吐、乏力、眩晕、头痛等症状，剂量过大时对心脏有一定毒性。现有的构效关系研究所涉及的化合物基本都保留了烷基侧链和两个叔胺官能团的结构特点，并且药效团成对称分布。相关抗肿瘤活性研究结果显示，大多数合成的衍生物活性与替洛隆差别不大或低于替洛隆，并且不少化合物具有较强毒性。因此，对称性结构，烷基侧链和叔胺官能团可能限制了该类化合物在抗肿瘤方面的应用。

活性筛选用到的三株肿瘤细胞分别为Hep3B（人肝癌细胞），HeLa（人宫颈癌细胞）以及A549（人肺腺癌细胞）。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供2，7-二取代芴酮衍生物及其制备方法，制得的化合物可以作为潜在的抗肿瘤药物。

本发明所提供的技术方案是：

2，7-二取代芴酮衍生物，其结构式为：

其中，当R¹为CH₂CH₃时，R²为R¹为时，R²为其余情况R¹=R²，为波浪线表示与母核连接处。

本发明还提供了上述2，7-二取代芴酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)当R¹为CH₂CH₃，R²为时，

将2，7-二羟基芴酮溶于NaOH水溶液中，室温下滴加1.1-1.3摩尔量的硫酸二乙酯，反应3-5小时，收集沉淀并将之溶于DMSO，加入2倍摩尔量的氯乙醇，70°C反应过夜，得2-乙氧基-7-（2-羟基乙氧基）-芴酮。将2-乙氧基-7-（2-羟基乙氧基）-芴酮溶于氯化亚砜，反应得2-乙氧基-7-（2-氯乙氧基）-芴酮。2-乙氧基-7-（2-氯乙氧基）-芴酮与二甲胺水溶液反应，得到2-乙氧基-7-（2-二甲胺基乙氧基）-芴酮。

(2)当R¹=R²=时，

将2，7-二羟基芴酮溶于DMSO中，并与过量的环氧氯丙烷反应，得到2，7-二（2，3-环氧丙氧基）-芴酮。2，7-二（2，3-环氧丙氧基）-芴酮与相应胺一起在DMF中反应过夜，得2，7-二（2-羟基-3-二胺基丙氧基）-芴酮。

(3)当R¹=R²=时，

将2，7-二羟基芴酮溶于DMSO中，与2-氯乙醇反应得到2，7-二（2-羟基乙氧基）-芴酮。2，7-二（2-羟基乙氧基）-芴酮溶于氯化亚砜并反应得2，7-二（2-氯乙氧基）-芴酮。2，7-二（2-氯乙氧基）-芴酮与等摩尔量的二乙胺反应得2-（2-氯乙氧基）-7-（2-二乙胺基乙氧基）-芴酮。

(4)当R¹=R²=时，

将2，7-二羟基芴酮溶于DMSO中，与2-氯乙醇反应得到2，7-二（2-羟基乙氧基）-芴酮。2，7-二（2-羟基乙氧基）-芴酮溶于氯化亚砜并反应得2，7-二（2-氯乙氧基）-芴酮。2，7-二（2-氯乙氧基）-芴酮与过量唑，胺反应得相应产物。

下面用反应路线更清楚的表示出反应过程。

上述反应中合成化合物1c时，芴酮与硫酸二乙酯，氯乙醇，二乙胺的摩尔比为1∶1.1～1.3∶1.1～2.4∶2～4。

合成化合物2b-e时，芴酮与环氧氯丙烷，胺的摩尔比为1∶2～5∶4～5。

合成化合物3c-k时，芴酮与氯乙醇，胺的摩尔比为1∶2.2～2.4∶4～5。

本发明的制备过程中，涉及一种中间体，其结构式为：

本发明的制备过程中，还涉及另一种中间体，其结构式为：

本发明采用MTT法，对合成的新化合物进行了细胞毒性测试，发现7种化合物的抗肿瘤活性优于对照药替洛隆，可用来制备抗肿瘤药物。

具体实施方式