[发明专利]抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物、其盐及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的含氮取代基姜黄素类似物及其药学上可接受的盐以及它们的制备方法。

背景技术

姜黄素(Curcumin)是一种天然植物提取物，其主要存在于姜黄属植物如姜黄、郁金等的根茎中，其含量较高，易于提取，成本低廉。姜黄素生物活性多样，研究发现，姜黄素对多类肿瘤细胞具有较好的体外抗肿瘤活性，其既能预防/阻碍致癌物质诱发的癌变，又能直接诱导肿瘤细胞凋亡，还能抑制肿瘤的侵袭与迁移。此外，作为一种广泛应用的食品添加剂，姜黄素具有极高的安全性。然而，进一步的体内药效及药代动力学研究发现，姜黄素存在水溶性差(低于1mg/ml)、口服难以吸收、稳定性差、生物利用度低等缺点，限制了其药用开发前景。

姜黄素

为了提高姜黄素的成药性，国内外研究人员以天然产物姜黄素为先导化合物，对其结构改造及衍生化做了大量的探索，主要有以下几个方面：1)酚羟基成酯/醚；2)芳环其他位置取代；3)以不饱和单酮或不饱和杂环桥链替换姜黄素的庚烯二酮桥链；等等。

综合文献调研发现，以不饱和单酮为桥链的姜黄素类似物可有效提升抗肿瘤活性，例如，Du以及Fuchs等分别报道以1,4-二烯-3-戊酮为连接桥链，两侧芳环带有甲氧基取代基时其抗肿瘤活性明显好于姜黄素(Du,et al，Eur J Med Chem,2006,41,213-218;Fuchs,et al,Bioorg Med Chem Lett,2009,19:2065-2069);Yamakoshi等也发现通过修饰不饱和单酮为桥链的姜黄素类似物的酚羟基可以有效增强药物的细胞毒性(Yamakoshi H,et al,Bioorg Med Chem,2010,18:1083-1092)。但前期文献报道的研究工作主要关注于提升姜黄素的抗肿瘤活性，很少涉及相关化合物的水溶性及稳定性研究，而这些性质对成药性至关重要。

发明内容

技术问题：本发明的主要目的是提供一种具有抗肿瘤活性的含氮取代基姜黄素类似物，获得比姜黄素具有更好抗肿瘤活性的候选化合物；本发明的另一个目的是利用本发明获得的姜黄素类似物的碱基基团，制备药学上可接受的盐，获得具有一定水溶性的抗肿瘤候选药物；本发明还有一个目的是提供上述含氮取代基姜黄素类似物及其盐的制备方法。

技术方案：本发明的抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物，通过变换姜黄素的庚烯二酮桥链为不饱和单酮桥链，同时在两侧芳香环上引入二甲胺甲基取代基，其结构通式如式(I)：

式(I)中，R₁为氢原子或甲氧基；n=0、2或3。

本发明的抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物的盐为式(I)所示的化合物与盐酸、苯磺酸、硫酸、L-酒石酸、L-苹果酸、富马酸或柠檬酸反应所制得的盐。

制备本发明的抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物及其盐的方法为：

抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物及其盐的制备方法由反应式(II)所示：

式(II)中，R₁为氢原子或甲氧基；n=0、2或3；A代表酸，m=1或2；当酸为一元酸如盐酸或苯磺酸时，m=2；当酸为二元酸如硫酸、L-酒石酸、L-苹果酸、富马酸或三元酸如柠檬酸时，m=1；

所述方法包括以下步骤：

步骤1：将带有不同取代基的对羟基苯甲醛与相应的烷基酮反应，制备得中间体(2)；

步骤2：将1当量的中间体(2)溶于甲醇中，加入3~5当量质量百分浓度为33%二甲胺水溶液和3~5当量质量百分浓度为35%甲醛水溶液，加热至50℃，反应24小时；反应完毕后将混合物减压浓缩除去甲醇，用二氯甲烷萃取，合并有机相，再采用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，柱层析纯化，其中的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇混合液，得(3)；

步骤3：将1当量的(3)溶于二氯甲烷中，加入1当量或2当量的酸，室温搅拌，有沉淀析出，过滤，得(3)之盐(1)。

本发明通过对姜黄素的连接桥链以及芳环取代基的改变，以获得比姜黄素抗肿瘤活性更好的姜黄素类似物，同时，为了改善此类化合物的水溶性，利用分子中的碱基基团，进一步制备药学上可接受的盐，获得具有较好水溶性和稳定性的抗肿瘤候选药物。