[发明专利]喜树碱硅杂衍生物、含该衍生物的组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种喜树碱硅杂衍生物、含该衍生物的组合物及其制药用途，尤其是在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

喜树碱（下称CPT）是1966年Wall等人从洪桐科植物喜树的茎皮中提取得到的，属于五环生物碱，它以DNA拓扑异构酶Ⅰ为作用靶点，通过抑制生物体DNA的合成而发挥出抗肿瘤作用，临床上使用喜树碱治疗胃癌、结肠癌、直肠癌及膀肌癌，其混悬剂还用于治疗肝癌和白血病。但，由于喜树碱不溶于水，其钠盐毒副作用较大，除胃肠道毒性和骨髓抑制外，严重者会损坏肾脏产生血尿，这些缺点使得喜树碱的应用受到很大的限制。所以，研究人员对喜树碱的结构进行了改造和修饰的广泛研究，旨在提高其溶解度，降低毒性，延长内酯环在体内的保留时间及增加生理活性等。迄今所报道的喜树碱衍生物已经达数百种，其中，10-羟基喜树碱（Hydroxycampothecin，简称HCPT），拓扑替康（Topotecan，简称TPT），伊立替康（Iriontecan）以及9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱等均在临床中显示了广泛的抗肿瘤活性。

盐酸伊立替康（Iriontecan Hydrochloride，简称CPT-11），化学名为7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羧氧基喜树碱盐酸盐，CAS登录号为100286-90-6，分子式为C₃₃H₃₈N₄O₆·HCI，分子量为677.19，是由日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司研制开发，1994年在日本首次上市，作为转移性结直肠癌的有效药物引起全世界的广泛关注（叶金朝，抗炎药美洛昔康[J]，国外医药-合成药、生化药、制剂分册，1997.18(5):275）；也是美国FDA近40多年来，继氟尿嘧啶（5-FU）后首次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药，其结构式如下所示：

盐酸伊立替康（CPT-11）属于拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，是一种比CPT毒性轻的化合物，是CPT的半合成衍生物；它作为一种前体药物，可以在体内进行脱酯化反应，形成一个比母体化合物作用强1000倍的代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）。盐酸伊立替康（CPT-11）对实体瘤有较强的治疗作用，与阿奇霉素、长春新碱、顺铂等有相似作用。由于该药作用于拓扑异构酶Ⅰ，因此与作用于拓扑异构酶Ⅱ的抗癌药物无交叉耐药性，甚至合用治疗可产生协同作用，其适应症为小细胞和非小细胞肺癌、宫颈癌及卵巢癌、结直肠癌等，对标准治疗方案无效的卵巢癌、子宫癌、胰腺癌和胃癌，亦有疗效。

从CA结构查新及公开专利可知，目前对喜树碱类化合物的结构改造，如伊立替康及其衍生物，主要是在母环CPT骨架上进行修饰改造、并未涉及在其哌啶基部位的结构修饰，而且制备多采用半合成法，即如下所示：

以喜树碱1为起始原料将其7位烷基化使其成为7-乙基喜树碱2，由2进一步制得10-羟基-7-乙基喜树碱3，3与光气反应后再与哌啶基反应即得目标产物4（Eckardt JR，Burris HA，Rothenberg ML，et al，Promising Novel Compounds Contemp[J]，Oncol，1993.4:47），该类技术方案的不足之处在于：合成工艺路线复杂、收率低；而且受起始原料喜树碱的限制，难以大规模生产，生产成本较高。

发明内容

本发明另辟蹊径，通过对伊立替康的哌啶基部位进行元素改造、结构修饰，得到一种结构新颖的喜树碱类化合物（即喜树碱硅杂衍生物），并从中筛选出一系列能够抑制拓扑异构酶Ⅰ活性、具有抗肿瘤效果的化合物。

本发明采用如下技术方案：

本发明提供的喜树碱硅杂衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有如下结构通式（Ⅰ）：