[发明专利]一类9-{4′-[（1,1′-联苯）-2-羧酸]乙基}-取代茶碱化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类9-{4′-[(1，1′-联苯)-2-羧酸]乙基}-取代茶碱化合物及制备方法，属于药物制备技术领域。 

背景技术

在我国高血压普遍存在着患病率高、死亡率高、残疾率高的“三高”和知晓率低、治疗率低、控制率低的“三低”特点。在过去几十年中，我国高血压的患病率正在快速增加。我国成年人中估计的高血压人数已经从1960年的3000万增加到1980年的5900万，而后又增加到1991年的9400万，而现在是1.6亿，每年新增高血压患者600多万，另有150万人死于由高血压引起的中风。这些数字使我国成为世界上高血压危害最严重的国家之一。因此，努力提高需要的治疗率和控制率对保护人民健康有重要的意义。 

茶碱具有增强心肌收缩和轻微的利尿作用，与β2受体激动剂合用其疗效更佳，不良反应降低，耐受性好。沙坦类药物和钙离子拮抗剂是最主要的抗高血压药物，两类药物的结合使用是抗高血压药物发展的一个新的方向。而钙离子拮抗剂与沙坦类药物联合用药不仅可以增加药物的疗效，也可以减少药物的副作用，正在越来越多的被应用于高血压的临床治疗。 

以此为基础，研究开发AngII/Ca²⁺双重作用机制拮抗剂，将两种作用机制的抗高血压优势结合，设计全新的结构，进而发现新药。该研究国内外未见报导，有很大的理论价值，又是国内为数不多的企业进行的自主创新，项目的研发可填补国内外空白，到达世界先进水平，增强我国在抗高血压领域的自主创新能力，具有很重要的理论价值、经济及战略意义。 

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一类9-{4′-[(1，1′-联苯)-2-羧酸]乙基}-取代茶碱化合物，同时提供了其制备方法。 

所述的一类9-{4′-[(1，1′-联苯)-2-羧酸]乙基}-取代茶碱化合物，结构式如下： 

R为-H、-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃。 

所述的一类9-{4′-[(1，1′-联苯)-2-羧酸]乙基}-取代茶碱化合物的制备方法，包括如下步骤： 

(1)酰化、闭环反应： 

用二甲基-DAU与脂肪酸进行酰化反应生成8-R取代物，再进行闭环反应，制备出含有不同取代基R的茶碱类化合物； 

(2)酰氯化、取代、水解反应： 

将步骤(1)制得的含有不同取代基R的茶碱类化合物与卤化剂进行酰氯化反应，再与4′-[(1，1′-联苯)-2-羧酸]乙基溴进行取代反应，得到含有保护基的9-{4′-[(1，1′-联苯)-2-羧酸]乙基}-取代茶碱化合物，最后经水解反应即可制得； 

R为-H、-Cl、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃。 

步骤(1)所述的二甲基-DAU与脂肪酸的摩尔比1∶1.0～5.0，酰化反应温度50～100℃，酰化反应时间2～10小时。脂肪酸为任意碳原子个数，一般优选小于5个碳原子的脂肪酸。 

步骤(1)所述的闭环反应是在无机碱条件下进行的，无机碱为KOH、NaOH、Ba(OH)₂、Na₂CO₃、K₂CO₃或KHCO₃，闭环反应温度为20～100℃，闭环反应时间4～40小时。 

步骤(2)所述的酰氯化和取代反应是在无机碱条件下进行的，无机碱为KOH、NaOH、Ba(OH)₂、Na₂CO₃、K₂CO₃或KHCO₃。 

步骤(2)所述的卤化剂为亚硫酰氯、氯化磷或酰氯，不同取代基R的茶碱类化合物与卤化剂的摩尔比为1∶1～3。 

步骤(2)所述的酰氯化反应温度20～50℃，时间为30～60分钟。 

步骤(2)含有不同取代基R的茶碱类化合物与4′-[(1，1′-联苯)-2-羧酸]乙基溴的摩尔比1∶1.0～2.0，反应温度20～100℃，反应时间4～72小时。