[发明专利]透明质酸组合物以及使用方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于缓解与可以由使用透明质酸获益的病症有关的症状的组合物和方法，所说的症状非限制性地包括干眼和口干燥。

背景技术

干眼是一种眼睛持续干燥的情况，包括角膜和结膜持续干燥。其是由眼泪形成异常或不足、以及粘蛋白分泌不足导致的(即，干性角膜结膜炎)。可能由于损害分泌眼泪的(即产生眼泪的)腺体的基础性病症如自身免疫性病症而出现干眼症状，所说的病症如类风湿性关节炎、斯耶格伦综合征、系统性红斑狼疮、和系统性硬化症以及肉样瘤病。可能在眼睛手术，如Lasik^TM手术后诱发干眼。估计在美国，一千三百万以上的人口受到干眼的影响。

不管基础的病理学是什么，干眼通常涉及眼睛前的泪膜迅速分解，从而使得暴露的外表面脱水。需要正常形成眼泪以使角膜和结膜保持湿润，这反过来又有助于防止角膜和结膜的溃疡和维持角膜的透明度。此外，眼泪有助于眼睑在眼睛表面上的活动(例如，眨眼)和从眼睛上除去异物。眼泪通常还包含有助于防止眼睛感染的溶菌酶。

干眼可能伴有轻度至严重的眼睛疼痛。当其长期发生时，其可造成视力模糊、沙砾感和/或灼烧感、以及瘙痒。如果不进行治疗地使该情况持续下去，其将进一步导致角膜溃疡和/或瘢痕化。

迄今为止，干眼最常见的治疗形式是使用人工泪液。可以通过商业途径获得的人工泪液产品包括Bion Tears(Alcon)、Lacriset(Merck)、Tears Naturale(Alcon)和Tears Naturale II(Alcon)。但是，使用人工泪液的一个缺点是需要频繁使用，尤其是因为人工泪液制剂提供的缓解通常不能持久而更需要频繁使用。

口干燥(也被称为口部干燥)是一种特征为唾液产生不足的情况。其 可能是一种由压力(例如，恐惧)、分泌唾液的(即，产生唾液的)腺体的感染、或者使用某些药物如抗胆碱能药、利尿剂、抗组胺药、可乐定、左旋多巴、甲基多巴、和三环抗抑郁剂造成的临时情况。其还可能是一种病因学未知的持久情况。斯耶格伦综合征和系统性硬化症、以及嘴、颈和头的放疗(例如在口腔癌的治疗中)也可能伴有口干燥。口干燥通常还会导致吞咽、讲话的困难和痛苦，并且其可能会干扰味觉。在一些情况中，其还可能会造成牙齿腐蚀。

口干燥目前是通过口腔清洗、局部敷用、唾液替代品、或唾液分泌刺激剂如无糖的糖果来进行治疗的。目前可以通过商业途径获得的唾液刺激剂包括胆碱能激动剂如EvoxacTM(西维美林HCl，Daiichi Pharmaceutical Corp.)和 (皮罗卡品HCl，MGIPharma，Inc.)。可以通过商业途径获得的唾液替代品包括Moi-Stir、Orex和Salivart。缓解口干燥的大多数普通治疗是用人工唾液喷洒在口腔中。但是，与人工泪液一样，人工唾液需要频繁应用，其对于受影响的个体而言是一种累赘。

以前已经报道过透明质酸可用于治疗干眼。但是，该类报道都将注意力放在使用游离透明质酸上，与上面所讨论的人工泪液治疗相似，其必需频繁应用。

本发明的概述

因为可以克服连续和频繁应用的需要，所以希望对干眼和口干燥以及将从使用透明质酸受益的其它情况进行长期有效治疗。

本发明提供了用于治疗干眼、口干燥、和与干燥有关的其它情况的作为连续和频繁应用的供替代的选择的治疗剂。本发明部分是以将透明质酸共价连接到受影响的机体表面或组织可以增强透明质酸缓解干眼和口干燥的功效的发现为基础的。因为，透明质酸在眨眼或吞咽的过程中比较不易被清洗掉，所以该类连接减少了重复和频繁使用干眼或口干燥物质的需要。根据本发明，透明质酸通过一种是转谷氨酰胺酶底物的连接分子被连接到受影响的机体表面上。该连接分子可包括是转谷氨酰胺酶底物的氨基和/或甲酰胺基团。所说的转谷氨酰胺酶优选地是内源 性转谷氨酰胺酶，但其也可以是外源性转谷氨酰胺酶。