[发明专利]制备抗病毒组合物的方法及其中间体的应用

说明书

技术领域

本发明涉及制备合成的活性药物成分FV100，(R)-((2R，3S，5R)-(3-羟基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)呋喃[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基)-四氢呋喃-2-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酯盐酸盐，一种双环核苷类化合物的方法，这种化合物能够有效用于治疗带状疱疹(herpes zoster)(即水痘带状疱疹病毒，VZV，带状疱疹(shingles))，以及用于预防由于这种病毒感染造成的带状疱疹后遗神经痛(PHN)。本发明还涉及在这种活性药物分子的制备过程中能够作为中间体的新型化合物。 

背景技术

带状疱疹(herpes zoster)也叫做带状疱疹(shingles)，是由于引起水痘(水痘带状疱疹病毒)的病毒复活而产生的。这种病毒可以从一种或者一种以上的神经节沿着受感染的部分传播，感染相应的皮节(由脊髓节段神经所支配的皮肤区域)，产生令人疼痛的皮疹。虽然这种皮疹通常会在两周到四周之内痊愈，但是一些患者会在随后的几个月或者几年内感觉到神经疼痛，这是一种疾病，叫做带状疱疹神经痛。 

世界范围内，带状疱疹(herpes zoster)的发病率为每年每1000位健康人群中发生1.2到3.4例病例，在65岁以上的人群中，发病率增加到每年每1000位健康人群中发生3.9-11.8例。在早 期的临床研究中，双环核苷类似物FV100以及被证实是抵抗这类病毒的最有效的抗病毒制剂。 

WO 2001/083501A1，其内容在此进行引证，该申请描述了某些具有潜在抗水痘带状疱疹病毒(VZV)的核苷类似物，这类核苷类似物具有通式(I)所示结构： 

其中： 

Ar是一种任选取代的芳香环系统，所述芳香环系统包括一个六元芳香环或者两个骈合的六元芳香环； 

R⁸和R⁹分别相互独立并选自以下基团，包括氢、烷基、环烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、芳基硫醇、芳基； 

Q选自由O，S和CY₂所组成的组中，其中，Y可以是相同的或者不同的，选自H、烷基和卤素； 

X选自包括O、NH、S、N-烷基、(CH₂)_m和CY₂的基团所组成的组，其中，m是1到10，并且Y可以是相同的或者不同的，选自H、烷基和卤素； 

Z选自包括O、S、NH和N-烷基的基团所组成的组； 

U″是H且U′选自H和CH₂T，或者 

U′和U″是相连的从而形成一种包括Q的环基，其中U′-U″分别选自以下基团，包括： 

CTH-CT′T″和CT′＝CT′，从而提供选自下列基团的环基，包括 

其中T选自包括OH、H、卤素、O-烷基、O-酰基、O-芳基、CN、NH₂和N₃的基团的组中； 

T′选自H和卤素，并且，若其中存在一个以上的T′，他们可以是相同的也可以是不同的； 

T″选自以下基团，包括H和卤素，并且，W选自H、一种磷酸酯基团和一种膦酸酯基团； 

及其药学上可接受的盐、衍生物或者前药； 

前提是，当T是OAc且T’和T″是存在的并且为H时，Ar不是4-(2-苯并恶唑基)苯基。 

如下所示化合物1和化合物2是WO2001/083501A1中尤其优选的化合物： 

化合物1        化合物2 

WO 2007/129083 A1，其内容在此进行引证，该申请公开了式(II)的衍生物： 

其中X是O、S、NH或者CH₂； 

Y是O、S或者NH； 

Z是O、S或者CH₂； 

R¹是C_1-6烷基，优选是n-烷基，例如，n-戊基或者n-己基； 

R²和R³中的一个是H并且，R³和R²的另一个是一种中性非极性氨基酸基团； 

或其药学上可接受的盐及水合物。