[发明专利]一种Tubulysin家族化合物中间体TUP的合成方法在审
| 申请号： | 201910045757.5 | 申请日： | 2019-01-17 |
| 公开（公告）号： | CN109796358A | 公开（公告）日： | 2019-05-24 |
| 发明（设计）人： | 吴正治;龙伯华 | 申请（专利权）人： | 深圳市老年医学研究所 |
| 主分类号： | C07C229/34 | 分类号： | C07C229/34;C07C227/20;C07C215/28;C07C213/00;C07C271/16;C07C269/04;C07C271/22;C07C269/06;C07D263/22 |
| 代理公司： | 北京华智则铭知识产权代理有限公司 11573 | 代理人： | 陈向敏 |
| 地址： | 518020 广东*** | 国省代码： | 广东;44 |
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| 摘要： | 本申请公开了一种Tubulysin家族化合物中间体TUP的合成方法，以L‑苯丙氨酸为起始原料，首先制备L‑苯丙氨醇23，然后保护氨基得到化合物24，接着通过氧化反应和wittig反应得到化合物25；还原碳碳双键后再水解乙酯，不经纯化直接引入Evans助剂得到化合物27，然后在低温下立体专一性地引入甲基得到化合物28，最后脱保护得到终产物TUP。本发明大大简化了反应，缩短了反应周期；立体选择性非常好；原料及各种试剂均价廉易得，成本低，后处理工艺简单，收率高；采用的原料无毒，生产过程无污染，环境友好，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。 | ||
| 搜索关键词： | 家族化合物 合成 氨基 工业化规模 立体选择性 立体专一性 后处理 苯丙氨醇 苯丙氨酸 反应周期 环境友好 起始原料 生产过程 氧化反应 还原碳 碳双键 脱保护 终产物 引入 收率 水解 乙酯 制备 商品化 无毒 申请 生产 | ||
【主权项】：
1.一种Tubulysin家族化合物中间体TUP的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：![]()
包括以下步骤：步骤1、先用L‑苯丙氨酸制得L‑苯丙氨醇23；步骤2、合成化合物24：将步骤1所得化合物23溶于甲醇，加入苯甲醛，加热回流反应，然后加硼氢化钠反应，减压浓缩、淬灭反应调整溶液pH、萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，加入四氢呋喃/水混合溶剂，加入碳酸氢钠固体和氯甲酸苄酯，于室温下反应并进行快速柱层析得到化合物24；步骤3、合成化合物25：将步骤2所得化合物24溶于DMSO中，水浴冷却下加入三乙胺和三氧化硫‑吡啶复合物，发生氧化反应；加入二氯甲烷中，加入wittig试剂乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，于室温下搅拌通过wittig反应，然后进行快速柱层析得到化合物25；步骤4、化合物26的合成：将步骤3所得化合物25溶于甲醇，冰水浴冷却下加入六水合氯化镍和硼氢化钠，于0℃搅拌反应得到化合物26；步骤5、化合物27的合成：将步骤4所得化合物26溶于甲醇/四氢呋喃/水混合溶剂中，冰水浴冷却下加入氢氧化锂，再于室温反应；加入二氯甲烷，(S)‑4‑苄基‑2‑恶唑烷酮，EDCI和DMAP发生缩合反应得到化合物27；步骤6、化合物28的合成：在氮气保护下，将步骤5所得化合物27溶于无水四氢呋喃中，‑78℃冷却下加入NaHMDS，再滴加碘甲烷，缓慢升到室温反应，能够立体专一性地得到化合物28；步骤7、终产物TUP的合成：将步骤6所得化合物28溶于四氢呋喃/水混合溶剂，冰水浴冷却下加入30％双氧水和氢氧化锂，再于室温反应；然后加入甲醇及10％钯碳催化剂，然后在氢气球下压力下反应得到终产物TUP。
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其中R1和R2各独立选自氢、C1-C12直链或支链烷基、C3-C12环烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C7-C12芳基烷基。该方法收率及ee％值高、反应条件温和、操作简单、便于纯化、生产成本低廉、对环境友好、适合工业化生产。
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其中，R1为C1-6烷基、C1-6取代烷基或苄基；R2为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。
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- 2011-09-30 - 2012-03-28 - C07C229/34
- 本发明公开了一种3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯回收利用方法。它是将3-(S)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯与取代苯甲醛缩合得到3-取代苄基亚胺-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯，再经还原反应制得3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯；中间体3-取代苄基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯脱苄基保护最终得到消旋西他列汀中间体3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯。本发明反应条件温和，操作简便，原料易得，收率高，具有良好的工业化前景。
- 一种西他列汀中间体手性拆分方法-201110315099.0
- 葛建峰;颜峰峰 - 浙江华海药业股份有限公司
- 2011-10-09 - 2012-02-29 - C07C229/34
- 本发明涉及一种西他列汀中间体化合物(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯(化合物(1))的制备方法，即化合物(1)的消旋物在溶剂中与拆分剂成盐，析出后过滤，将拆分盐游离得到化合物(1)。该方法可以稳定的得到高纯度、高手性的化合物(1)，具有工艺稳定、操作简便、溶剂可回收套用等优点，适合工业化生产。
- 一种盐酸巴氯芬的合成方法-201110299663.4
- 李军章;王家喜;刘守信 - 河北工业大学;河北科技大学
- 2011-09-28 - 2012-02-15 - C07C229/34
- 本发明涉及一种药物盐酸巴氯芬的合成新方法。该方法是将4-氯苯乙腈、溴乙酸乙酯、超细碳酸钾加入C1~C4低碳醇中、30~70℃下反应，过滤除去钾盐，滤液浓缩后得到白色固体3-（4-氯苯基）-3-氰基丙酸乙酯（Ⅱ），mp56~57℃。再将白色固体（Ⅱ）、通过加氢还原反应得到白色固体4-（4-氯苯基）-2-吡咯烷酮（Ⅲ），mp109～111℃。白色固体（Ⅲ）在盐酸水溶液中回流8~30h，反应完毕，减压浓缩得到产品盐酸巴氯芬，再用异丙醇重结晶得到盐酸巴氯芬精品，mp178~179℃。该方法所用原料价廉易得，工艺过程简单可靠，盐酸巴氯芬总收率达到59%，具有较好的工业化前景。
- 制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法-201010147503.3
- 张富尧;陶伟峰;刘冰;李萍;孙飘扬 - 上海源力生物技术有限公司
- 2010-04-12 - 2011-10-12 - C07C229/34
- 本发明涉及制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式I)的方法，所述方法通过芳基乙酰乙酸酯与手性氨基醇缩合然后经过不对称诱导还原制得环状手性β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式II)，化合物II经氢化制得手性β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式I)。该方法操作简便，成本低，所得产物的光学纯度高(＞99.0％ee)，适于大规模生产。
- 西他列汀中间体及制备方法和用途-201010135469.8
- 高红军;李敏 - 浙江九洲药业股份有限公司
- 2010-03-25 - 2011-09-28 - C07C229/34
- 本发明涉及西他列汀中间体及其制备方法和用途。上述制备方法是将式(a)化合物与卤苄进行亲电取代反应，得到的式(b)化合物与式(i)化合物反应得到新的化合物式(e)化合物，2，4，5-三氟溴苯与镁制得的格式试剂与式(e)化合物进行格式反应得到新化合物式(f)化合物，它是合成西他列汀中间体(g)的新中间体化合物。式(f)化合物经钯碳还原，脱苄基，上保护基即得式(g)化合物。所涉及的化合物结构式如下：其中R为酸的保护基，R2为(取代)烃基。
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