[发明专利]一种比尼替尼的合成方法有效
| 申请号： | 201610303794.8 | 申请日： | 2016-05-10 |
| 公开（公告）号： | CN105820124B | 公开（公告）日： | 2018-09-04 |
| 发明（设计）人： | 陈健 | 申请（专利权）人： | 湖南欧亚药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D235/06 | 分类号： | C07D235/06 |
| 代理公司： | 北京天奇智新知识产权代理有限公司 11340 | 代理人： | 陈介雨 |
| 地址： | 410329 湖南省长*** | 国省代码： | 湖南;43 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种比尼替尼的合成方法。该方法将2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酸与O‑(2‑叔丁氧基乙基)羟胺进行缩合反应，将得到的N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酰胺与氨水进行氨化反应；将得到的N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,4‑二氨基‑3‑氟‑5‑硝基苯甲酰胺与甲酸在氢氧化钯碳进行环合反应；将得到的N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑氨基‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺与4‑溴‑2‑氟‑1‑碘苯进行取代反应；将得到的N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺先与碘甲烷进行甲基化反应，再与磷酸进行脱保护反应，得到比尼替尼。该合成方法路线步骤较短，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 尼替尼 合成 方法 | ||
【主权项】：
1.一种比尼替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酰胺：将2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酸与O‑(2‑叔丁氧基乙基)羟胺在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酰胺；其中，所述的缩合剂为N,N’‑羰基二咪唑、1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺、1‑羟基苯并三氮唑、N,N’‑二环己基碳二亚胺或N,N’‑二异丙基碳二亚胺；所述的缚酸剂碱为N,N‑二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4‑二甲氨基吡啶、2,6‑二甲基吡啶、苯胺、N,N‑二甲苯胺、N,N‑二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N‑甲基吗啉或N‑乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4‑二氧六环；其中，2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酸、O‑(2‑叔丁氧基乙基)羟胺、缩合剂、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.8)∶(3.5～5.5)∶(10.0～25.0)；(2)制备N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,4‑二氨基‑3‑氟‑5‑硝基苯甲酰胺：将N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酰胺与氨水在N‑甲基吡咯烷酮中进行加压氨化反应，得到N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,4‑二氨基‑3‑氟‑5‑硝基苯甲酰胺；其中，所述的氨水的质量百分比浓度为28％；其中，N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酰胺、氨水、N‑甲基吡咯烷酮之间的摩尔比为1.0∶(5.5～6.5)∶(5.0～20.0)；(3)制备N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑氨基‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺：将N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,4‑二氨基‑3‑氟‑5‑硝基苯甲酰胺与甲酸在氢氧化钯碳与溶剂组成的体系中进行环合反应，得到N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑氨基‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺；其中，所述的氢氧化钯碳的贵金属质量百分比含量为20％；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,4‑二氨基‑3‑氟‑5‑硝基苯甲酰胺、甲酸、氢氧化钯碳、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(10～20)∶(0.5～1.0)∶(50.0～80.0)；(4)制备N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺：将N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑氨基‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺与4‑溴‑2‑氟‑1‑碘苯在碱试剂、催化剂、配位剂和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺；其中，所述的碱试剂为碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠；所述的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯或双(三叔丁基膦)钯；所述的配位剂为4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽、双(2‑二苯基膦苯基)醚或4,6‑二(二苯基膦)吩嗪；所述的溶剂为甲苯、1,4‑二氧六环或N,N‑二甲基甲酰胺；其中，N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑氨基‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺、4‑溴‑2‑氟‑1‑碘苯、碱试剂、催化剂、配位剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.4)∶(2.2～2.8)∶(0.03～0.05)∶(0.06～0.1)∶(10.0～50.0)；(5)制备比尼替尼：将N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺与碘甲烷在碱试剂与溶剂组成的体系中进行甲基化反应，得到N‑(叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3‑甲基‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺，再将N‑(叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3‑甲基‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺与磷酸进行脱保护反应，得到比尼替尼；其中，所述的碱试剂为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述的溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺；其中，N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺、碘甲烷、碱试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.3)∶(1.4～1.8)∶(15.0～30.0)。
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- 本发明涉及一种1-羧甲基-2-取代-苯并咪唑及其制备方法，以2-取代苯并咪唑和氯乙酸钾为原料，乙醇做溶剂，一步反应得到产品，该方法反应时间短，操作简单，原料廉价易得，得到产品的产率最高能够达到73.5％，为1-羧甲基-2-取代-苯并咪唑的合成提供了一种新的思路和理念，该方法原料廉价易得，反应步骤简单，操作方便，后处理简单易行，对环境污染较小，产物产率较高。
- 杂环衍生物及医药-201280049365.2
- 大津博则 - 日本新药株式会社
- 2012-08-17 - 2014-06-11 - C07D235/06
- 本发明的主要目的在于提供一种新型的杂环衍生物或其药学上允许的盐。作为本发明，可例举例如以下述的通式[1]表示的杂环衍生物或其互变异构体或其药学上允许的盐。
式中，R1、R2相同或不同，且表示芳香环等；环A表示杂环。本发明化合物或其药学上允许的盐具有高的mPGES-1抑制活性，可用作与mPGES-1相关的疾病、例如类风湿关节炎、骨关节炎、颞颌关节病症、腰痛、子宫内膜病、痛经、膀胱过度活动症、恶性肿瘤、或神经退行性疾病的预防剂或治疗剂。
- 苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物-201310409084.X
- 周延;张丽荣;周杰;周欣 - 辽宁贝雷生物制药有限公司
- 2013-09-10 - 2014-06-04 - C07D235/06
- 本发明涉及一种式(I)苯并咪唑基哌嗪类化合物及其制法和药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和Q如说明书所定义。
- 苯并五元氮杂环基哌嗪衍生物的用途-201210486967.6
- 周延;张丽荣;周杰;周欣 - 辽宁贝雷生物制药有限公司
- 2012-11-26 - 2014-06-04 - C07D235/06
- 本发明涉及一种式(I)的苯并五元氮杂环基哌嗪衍生物在制备血管舒张药物中的用途。
其中，R1、R2、Y、A、B如说明书中所定义。
- 一种制备2-烷基苯并咪唑类化合物的方法-201310751991.2
- 刘玉婷;张晓莉;刘蓓蓓;靖春燕;王捷;梁钢涛;尹大伟;吕博 - 陕西科技大学
- 2013-12-31 - 2014-04-23 - C07D235/06
- 本发明提供了一种制备2-烷基苯并咪唑类化合物的方法，向干燥的反应容器中加入a mol邻苯二胺和b mol脂肪族羧酸，将原料混合均匀并静置，使其进行反应，其中a∶b=1∶(1～1.2)；再将反应容器置于45～100℃的温度下使原料继续反应，得反应混合物；将反应混合物冷却至室温，得悬浊液，调节其的pH值为8～9，然后水洗、抽滤，得到的滤饼即为粗产品，将粗产品重结晶，得2-烷基苯并咪唑类化合物。该方法实验操作简单、所需原料廉价易得、所需实验设备简单、反应时间短、反应温度较低、后处理简单、目标产物的产率高、绿色环保，符合工业生产的需要，是一种经济简便的绿色合成2-烷基苯并咪唑类化合物的方法。
- 一种由硝基苯胺制备苯并咪唑类化合物的新方法-201310677233.0
- 蒋宇;曾蓉;高海丰 - 成都丽璟科技有限公司
- 2013-12-13 - 2014-04-16 - C07D235/06
- 本发明公开了一种由硝基苯胺制备苯并咪唑类化合物的方法，其特征在于：以邻苯二胺为原料，采用NBS溴代法制备获得4-溴-2硝基苯胺，4-溴-2硝基苯胺经一种特殊的还原剂二亚硫酸钠还原为4-溴邻苯二胺，4-溴邻苯二胺与甲酸缩合反应得到5-溴苯并咪唑。本发明的优点在于：在传统苯并咪唑合成工艺的基础上，开发出了一种4-溴-2-硝基苯胺还原新方法，该方法的还原性价格相对便宜，还原性适中，副产物少，并且相对于常用强还原剂Pd-C，Fe/HCl等不易脱Br-。该方法具有成本低、产率高、产品纯度高、质量好的优点。
- 苯并杂环类化合物及其制备方法和用途-201310423211.1
- 朱大元;左建平;谭昌恒;曲世津;段文虎;王桂凤;孙长海;姚小青 - 中国科学院上海药物研究所;天津红日药业股份有限公司
- 2010-04-16 - 2014-02-26 - C07D235/06
- 本发明提供一类非核苷类抗病毒抑制剂，具体为如通式I所示的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物，本发明还提供了该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物的制备方法。经药理试验表明该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物能有效抑制乙肝病毒DNA复制和丙肝病毒RNA复制，因此本发明还提供了该类化合物在制备预防和/或治疗病毒性感染、特别是乙肝病毒(HBV)感染和丙肝病毒(HCV)感染的药物中的用途。
- 含稠环结构的苯甲酰胺类化合物及其作为抗肿瘤药物应用-201210156273.6
- 李建其;张庆伟;贾志丹;周斌;黄道伟;王淑娟 - 国药一心制药有限公司;上海医药工业研究院
- 2012-05-18 - 2013-12-04 - C07D235/06
- 本发明公开了一种含稠环结构的苯甲酰胺类化合物及其应用，药理实验表明，本发明化合物具有良好的组蛋白去乙酰化酶HDAC1抑制活性，对正常细胞抑制作用弱，毒性小，作为抗肿瘤药物应用时应具有更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用。本发明对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。所述含稠环结构的苯甲酰胺类化合物，为具有如式（Ⅴ）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
- 一种合成苯并咪唑类化合物的方法-201310200477.X
- 李小年;叶佳;张群峰;卢春山;丰枫;许孝良;马磊 - 浙江工业大学
- 2013-05-24 - 2013-09-11 - C07D235/06
- 本发明公开了一种一锅法制备式（III）所示的苯并咪唑类化合物的方法，该方法是以式（I）所示的邻硝基苯胺类化合物和式(Ⅱ)所示的脂肪醇为原料，以水为反应溶剂，在保护气氛中在负载型金属固体催化剂的作用下一锅法合成式（III）所示的苯并咪唑类化合物；所述的负载型金属固体催化剂为Cu-Zn-Pd/Al2O3催化剂。本发明方法具有合成路线工艺简单、产品收率高、生产成本低、选用固体催化剂易分离且活性高稳定性好、不使用液体酸和有机溶剂等优点，是一条环境友好的合成路线。
（Ⅰ）、R1CH2OH(Ⅱ)、
（Ⅲ）
- 专利分类
