[发明专利]新的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用无效
| 申请号： | 200780013516.8 | 申请日： | 2007-02-15 |
| 公开（公告）号： | CN101484433A | 公开（公告）日： | 2009-07-15 |
| 发明（设计）人： | Y·G·古;M·维奇伯格;X·徐;R·F·克莱克;T·张;Q·李;T·M·汉森;H·沈;B·A·伯伊特尔;H·S·坎普;X·王 | 申请（专利权）人： | 艾博特公司 |
| 主分类号： | C07D277/34 | 分类号： | C07D277/34;A61K31/427;C07D261/08;C07D277/56;C07D413/04;C07D413/12;C07D413/14;C07D417/04;C07D417/14 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 刘 健;李连涛 |
| 地址： | 美国伊*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | 本发明涉及化合物式(I)，其中R1选自氢、环烷基、烷基和卤代烷基；Y选自-(CR4aR4b)m-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-；其中m是1、2或3；Ar3是苯基或单环杂芳基；其中Ar3被1、2或3或4个取代基取代。Ar1选自苯基和单环5或6元杂芳基；Ar2是单环5元杂芳基，其中每个Ar2独立地是未取代的或者被1或2个选自下列的取代基取代：烷基、烯基、卤素、-CN、-NO2、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、-C(O)烷基和卤代烷基；Z选自-OR9a、-亚烷基-OR9a、-NR6R9b和-亚烷基-NR6R9b；所述化合物抑制乙酰基-CoA羧化酶(ACC)并且可用于在人类中预防或治疗代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管病。 | ||
| 搜索关键词： | 乙酰 辅酶 羧化酶 acc 抑制剂 及其 糖尿病 肥胖症 代谢 综合征 中的 应用 | ||
【主权项】：
1.式(I)化合物![]()
或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中R1选自氢、环烷基、烷基和卤代烷基；Y选自-(CR4aR4b)m-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-；其中m是1、2或3；在m是1、2或3的情况下，R4a、R4b在每次出现时各自独立地选自氢、烷基、羟基烷基和卤代烷基；或者在m是1的情况下，R4a和R4b与其连接的碳原子一起形成单环环烷基或杂环；Ar3是苯基或单环杂芳基；其中Ar3被1、2或3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、烯基、-CN、-NO2、卤素、-OR5、-O-N＝CH(R2)、-OC(O)R2、-OC(O)N(R3)(R5)、-OC(O)OR2、-OS(O)2R5、-SR2、-S(O)R2、-S(O)2R5、-S(O)2OR5、-S(O)2N(R3)(R5)、-C(O)R5、-C(O)N(R3)(R5)、-C(O)OR5、-C(O)N(R3)(R5)、-N(R3)(R5)、-N(H)-N＝CH(R2)、-N(R3)C(O)R2、-N(R3)C(O)OR5、-N(R3)S(O)2R5、-N(R3)C(O)N(R3)(R5)、-N(R3)S(O)2N(R3)(R5)、-R8、卤代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-亚烷基-OC(O)R2、-亚烷基-OC(O)N(R3)(R5)、-亚烷基-OC(O)OR2、-亚烷基-OS(O)2R5、-亚烷基-SR2、-亚烷基-S(O)R2、-亚烷基-S(O)2R5、-亚烷基-S(O)2OR5、-亚烷基-S(O)2N(R3)(R5)、-亚烷基-C(O)R5、-亚烷基-C(O)N(R3)(R5)、-亚烷基-C(O)OR5、-亚烷基-C(O)N(R3)(R5)、-亚烷基-N(R3)(R5)、-亚烷基-N(R3)C(O)R2、-亚烷基-N(R3)C(O)OR5、-亚烷基-N(R3)S(O)2R5、-亚烷基-N(R3)C(O)N(R3)(R5)、-亚烷基-N(R3)S(O)2N(R3)(R5)和-亚烷基-R8；R2在每次出现时独立地选自烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-R8和-亚烷基-R8；R3在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基烷基、卤代烷基和杂芳基烷基；R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-R8和-亚烷基-R8；Ar1选自苯基和单环5或6元杂芳基；Ar2是单环5元杂芳基，其中每个Ar2独立地是未取代的或者被1或2个选自下列的取代基取代：烷基、烯基、卤素、-CN、-NO2、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、-C(O)烷基和卤代烷基；Z选自-OR9a、-亚烷基-OR9a、-NR6R9b和-亚烷基-NR6R9b；R6在每次出现时独立地选自氢、烷基和卤代烷基；R9a在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、R8、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C(O)NR7R11、-S(O)2NR7R11、-C(O)R10、-亚烷基-OR10、-亚烷基-NR7R11、-亚烷基-N(R7)C(O)OR10、-亚烷基-N(R7)C(O)R10、-亚烷基-C(O)OR10、-亚烷基-S(O)2R10、-亚烷基-S(O)2NR7R11、-亚烷基-C(O)NR7R11、-亚烷基-C(O)R10和-亚烷基-R8，R9b在每次出现时独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、R8、-C(＝NH)NH2、-C(O)OR10、-S(O)2R10、-C(O)NR7R12、-C(O)ONH2、-S(O)2NR7R12、-C(O)R10、-C(O)CH2C(O)R10、卤代烷基、-亚烷基-OR10、-亚烷基-NR7R12、-亚烷基-N(R7)C(O)OR10、-亚烷基-N(R7)C(O)R10、-亚烷基-C(O)OR10、-亚烷基-S(O)2R10、-亚烷基-S(O)2NR7R12、-亚烷基-C(O)NR7R12、-亚烷基-C(O)R10和-亚烷基-R8，R7在每次出现时独立地选自氢、烷基和卤代烷基；R10在每次出现时独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、-R8和-亚烷基-R8；R11在每次出现时独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、-R8和-亚烷基-R8；R12在每次出现时独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、-R8、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、-亚烷基-C(O)NH2、-亚烷基-C(O)N(H)(烷基)、-亚烷基-C(O)N(烷基)2、-亚烷基-N(H)C(O)O烷基、-亚烷基-N(烷基)C(O)O烷基和-亚烷基-R8；并且R8在每次出现时独立地选自芳基、杂芳基、杂环、环烷基和环烯基；并且由Ar1、R3和R8代表的苯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基的芳基部分和杂芳基烷基的杂芳基部分各自独立地是未取代的或者被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：烷基、烯基、-CN、-NO2、卤素、亚乙二氧基、亚甲二氧基、氧代基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OS(O)2Ra、-S(烷基)、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NORa、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)C(O)ORa、-N(Rb)S(O)2Ra、-N(Rb)C(O)NRaRb、-N(Rb)S(O)2NRaRb、卤代烷基、氰基烷基、硝基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、-亚烷基-OC(O)Ra、-亚烷基-OC(O)ORa、-亚烷基-OS(O)2烷基、-亚烷基-S(烷基)、-亚烷基-S(O)烷基、-亚烷基-S(O)2烷基、-亚烷基-S(O)2ORa、-亚烷基-S(O)2NRaRb、-亚烷基-C(O)Ra、-亚烷基-C(O)NRaRb、-亚烷基-C(O)ORa、-亚烷基-C(O)NRaRb、-亚烷基-NRaRb、-亚烷基-N(Rb)C(O)Ra、-亚烷基-N(Rb)C(O)ORa、-亚烷基-N(Rb)S(O)2Ra、-亚烷基-N(Rb)C(O)NRaRb和-亚烷基-N(Rb)S(O)2NRaRb；其中Ra在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基和卤代烷基，并且Rb在每次出现时独立地选自氢和烷基。
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- 2011-03-31 - 2012-10-10 - C07D277/34
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R1与R2相同或不相同，R1与R2分别选自氢、卤素、硝基、-NRaRb、-SO2Rc、-SO2NRdRe、-CONRfRg、-NRhCORi、-NRjSO2Rk、叠氮基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、HO-C1-C5-O-(CH2)m-；R3选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素；R4选自NR5R6、-OCR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13；或R3与R4一起形成可被羟甲基任意取代的亚甲二氧基、亚乙二氧基环；R5与R6独立选自C1-C6烷基；R7选自氢、羟基、C1-C6烷基或羟甲基；R8、R9、R11和R12独立选自羟基或甲基；n选自1～5的自然数，且当n为1时，R10选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、-NHR5或-NR5R6；否则，R10选自氢、C1-C6烷基；m选自1～8的自然数；R13为为氢、C1-C6烷基、卤素；1-甘油基或2-甘油基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基。
- 制备6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物的方法及其合成中间体-201110309816.9
- 冈崎令;池内丰;梶野久喜;宫本大志 - 三共株式会社
- 2005-09-26 - 2012-03-28 - C07D277/34
- 本发明公开了是已知药物活性组分的6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)的新的制备中间体(IIa)和(III)。本发明还公开了适于合成作为制备中间体的N-(5-取代的-2-硝基苯基)-N-甲基胺(II)的方法。本发明还公开了通过简短步骤用于由制备中间体(II)制备6-取代的-1-甲基-1-H-苯并咪唑衍生物(I)的高效方法。本发明涉及制备下式所示化合物(I)和所述化合物(I)的制备中间体的方法(在式中，R2代表可任选被取代基例如C1-C6烷基等取代的苯基，且X代表氧原子、硫原子或氮原子)。
- N-(4-(2-芳氧基噻唑-5-基)-丁-3-炔-2-基)取代苯甲酰胺的杀菌和除草活性-201110185810.5
- 朱有全;张金;谢利芬;王丹阳;杨华铮;邹小毛;胡方中 - 南开大学
- 2011-07-05 - 2012-01-04 - C07D277/34
- 本发明涉及N-[4-(2-芳氧基噻唑-5-基)-丁-3-炔-2-基]取代苯甲酰胺除草活性和杀菌活性。其中，R1＝2-Cl，3-Cl，4-Cl，3-F，4-F，4-OCH3，3-CF3，2，4-dichloro；R2＝2-Cl，4-Cl，2，4-dichloro，4-CH3；R3＝H，CH3。在测定浓度下，N-[4-(2-芳氧基噻唑-5-基)-丁-3-炔-2-基]取代苯甲酰胺类化合物显示出除草活性和杀菌活性。
- 3-(2-氨基-乙基)-5-(3-环己基-亚丙基)-噻唑啉-2，4-二酮及其衍生物-201110005865.3
- 张世军;贡肖巍;张涛;许超;冯波;崔美兰;翟海民;周海洋 - 山东齐都药业有限公司
- 2011-01-13 - 2011-05-25 - C07D277/34
- 本发明提供了3-(2-氨基-乙基)-5-(3-环己基-亚丙基)-噻唑啉-2，4-二酮及其衍生物，这些化合物可用作Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt信号途径双重抑制剂，并可用于治疗癌症。
- 5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和用途-201010530519.2
- 陈俐娟;魏于全;罗有福;向明礼 - 四川大学
- 2010-11-03 - 2011-02-16 - C07D277/34
- 本发明属于化学医药领域，特别涉及5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和用途。本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物，如式I所示，该类化合物具有治疗免疫性疾病的作用。
- 用于治疗高血压的噻唑烷二酮类似物-200880114738.3
- 杰勒德·R·科尔卡;罗伯特·C·加德伍德;蒂姆·帕克 - 新陈代谢解决方案开发公司
- 2008-09-15 - 2010-09-29 - C07D277/34
- 本发明涉及噻唑烷二酮类似物，其用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病。式(I)，其中：R1和R4每个独立地选自H、卤素、脂肪族基团和烷氧基，其中所述脂肪族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代；R2为卤素、羟基、或任选被取代的脂肪族基团，且R’2为H，或R2和R’2一起形成氧代基团；R3为H；且环A为苯基。
- 二苯基乙烯类衍生物及其用途-200910189195.8
- 唐田;赵金华;王彦青;陈学明;赵增超;朱丹;黄传贵;陈红 - 深圳海王药业有限公司
- 2009-12-22 - 2010-07-07 - C07D277/34
- 本发明公开了一类具有如式1所示结构的二苯基乙烯衍生物类化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物具有PPAR γ激动剂性质，因此具有胰岛素增敏和降血糖活性，可用于预防和治疗II型糖尿病。本发明还提供了上述化合物的制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及这些化合物在制备降血糖药物中的用途。
其中Z表示式(I)或式(II)
。
- 作为雌激素相关α受体调节剂的取代的苯氧基N-烷基化的噻唑烷二酮-200880015361.6
- M·高尔;L·L·西尔勒;D·伦策佩里斯 - 詹森药业有限公司
- 2008-03-06 - 2010-03-24 - C07D277/34
- 本发明涉及式(I)化合物，制备这些化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法，以及用于治疗病症的方法，所述病症包括但不限于强直性脊柱炎、动脉粥样硬化、关节炎(如类风湿性关节炎、感染性关节炎、儿童关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎)、骨相关疾病(包括那些与骨形成相关的疾病)、乳腺癌(包括那些对抗激素疗法无效的疾病)、心血管疾病、软骨相关疾病(如软骨损伤/损失、软骨退化和那些与软骨形成有关的疾病)、软骨发育不全、软骨肉瘤、慢性背部损伤、慢性支气管炎、慢性炎性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、能量体内稳态紊乱、痛风、假痛风、血脂异常、代谢综合征、多发性骨髓瘤、肥胖症、骨关节炎、成骨不全、溶骨性骨转移、骨软化症、骨质疏松症、Paget氏病、牙周病、风湿性多肌病、Reiter氏综合征、重复应力损伤、高血糖症、血糖水平升高和胰岛素抵抗。
- 用作雌激素相关受体-α调节剂的取代的苯氧基氨基噻唑酮-200880015410.6
- M·高尔;A·金;L·L·西尔勒;D·伦策佩里斯;G·C·比南 - 詹森药业有限公司
- 2008-03-06 - 2010-03-24 - C07D277/34
- 本发明涉及式(I)化合物，制备这些化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法，以及用于治疗病症的方法，所述病症包括但不限于强直性脊柱炎、动脉粥样硬化、关节炎(如类风湿性关节炎、感染性关节炎、儿童关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎)、骨相关疾病(包括那些与骨形成相关的疾病)、乳腺癌(包括那些对抗雌激素疗法无效的疾病)、心血管疾病、软骨相关疾病(如软骨损伤/损失、软骨退化和那些与软骨形成有关的疾病)、软骨发育不全、软骨肉瘤、慢性背部损伤、慢性支气管炎、慢性炎性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、能量体内稳态紊乱、痛风、假痛风、血脂异常、代谢综合征、多发性骨髓瘤、肥胖症、骨关节炎、成骨不全、溶骨性骨转移、骨软化症、骨质疏松症、Paget氏病、牙周病、风湿性多肌病、Reiter氏综合征、重复应力损伤、高血糖症、血糖水平升高和胰岛素抵抗。
- 二苯基乙烯化合物的杂环类似物及其应用-200910108506.3
- 唐田;蔡敏英;赵金华;王彦青;朱丹;吴筱昆;黄传贵;刘碧秀 - 深圳海王药业有限公司
- 2009-06-30 - 2010-02-03 - C07D277/34
- 本发明公开了通过将二苯基乙烯化合物及其衍生物与噻唑烷或噁唑烷中间体化学偶合形成的新型化合物及其制备方法。本发明还公开了这些化合物的多种药学用途，包括用于降低II型糖尿病动物模型中的血糖，血清胰岛素和甘油三酯的水平，用于治疗与胰岛素耐受性有关的病症，如多囊性卵巢综合症，以及高脂血症，冠心病和周围血管疾病，还用于治疗炎症和免疫性疾病，尤其是由细胞因子和环氧合酶如THF-α、IL-1、IL-6和/或COX-2介导的那些疾病。
- 新的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用-200780013516.8
- Y·G·古;M·维奇伯格;X·徐;R·F·克莱克;T·张;Q·李;T·M·汉森;H·沈;B·A·伯伊特尔;H·S·坎普;X·王 - 艾博特公司
- 2007-02-15 - 2009-07-15 - C07D277/34
- 本发明涉及化合物式(I)，其中R1选自氢、环烷基、烷基和卤代烷基；Y选自-(CR4aR4b)m-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-N(烷基)-和-S-；其中m是1、2或3；Ar3是苯基或单环杂芳基；其中Ar3被1、2或3或4个取代基取代。Ar1选自苯基和单环5或6元杂芳基；Ar2是单环5元杂芳基，其中每个Ar2独立地是未取代的或者被1或2个选自下列的取代基取代：烷基、烯基、卤素、-CN、-NO2、羟基、烷氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)H、-C(O)烷基和卤代烷基；Z选自-OR9a、-亚烷基-OR9a、-NR6R9b和-亚烷基-NR6R9b；所述化合物抑制乙酰基-CoA羧化酶(ACC)并且可用于在人类中预防或治疗代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管病。
- 专利分类
