[发明专利]选择性神经激肽拮抗剂无效
| 申请号： | 00818924.2 | 申请日： | 2000-12-14 |
| 公开（公告）号： | CN1434805A | 公开（公告）日： | 2003-08-06 |
| 发明（设计）人： | 施能扬;徐和健;G·A·赖查德;S·帕利瓦尔;D·J·布利辛;J·J·皮温斯基;肖冬;陈骁 | 申请（专利权）人： | 先灵公司 |
| 主分类号： | C07D233/32 | 分类号： | C07D233/32;A61K31/4166;C07D233/22;C07D233/26;C07D233/38;C07D233/46;C07D233/48;C07D233/52;C07D233/42;C07D233/40;C07D233/78;C07D239/10;C07D263/24;C07D285/06;C07D401/04;C07D401/12;C07D403/04;C07D403/12;C07D405/04;C07D413/04;C07D413/10;C07D409/06;C07D521/00;C |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 徐雁漪 |
| 地址： | 暂无信息 | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | 由结构式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2是任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；X1为－O－、－S－、－SO－、－SO2－、－NR12－、－NCOR12－或－NR12SO2R15－；(a)选自(b)、(c)、(d)和(e)；X2为－O－、－S－或－NR5－；Y为＝O、＝S或＝NR11；Y1为H、C1－C6烷基、－NR17R13、－SCH3、R19－芳基(CH2)n6－、R19－杂芳基－(CH2)n6－、－(CH2)n6－杂环烷基、－(C1－C3)烷基－NH－C(O)O(C1－C6)烷基或－NHC(O)R15；R1、R2、R3和R7为H、烷基、环烷基、－CHF2、－CH2F或－CF3；或R1和R2与它们所连接的碳一起形成一个亚烷基环；或R1和R2一起为＝O；R6为R7或－OH；其余变量如说明书中定义。用所述化合物治疗对用神经激肽拮抗剂治疗敏感的疾病的方法。还公开了包含有效量的权利要求1的化合物、至少一种药学上可接受的载体，并结合有效量的选择性血清素再吸收抑制剂的药物组合物。 | ||
| 搜索关键词： | 选择性 神经 拮抗剂 | ||
【主权项】：
1.一种由结构式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2独立选自R17-杂芳基和X1为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR12-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；R1、R2、R3和R7各自独立选自H、C1-C6烷基、羟基(C1-C3)烷基、C3-C8环烷基、-CH2F、-CHF2和-CF3；或R1和R2与它们所连接的碳一起形成一个C3-C6亚烷基环；或当X1为-O-、-S-或-NR12-时，R1和R2一起为＝O； 各R6独立选自H、C1-C6烷基、-OR13或-SR12；n为1-4，如果n大于1，则R6和R7在各碳原子上可以相同或不同；选自X2为-O-、-S-或-NR5-；Y为＝O、＝S或＝NR11；Y1为H、C1-C6烷基、-NR17R13、-SCH3、R19-芳基(CH2)n6-、R19-杂芳基-(CH2)n6-、-(CH2)n6-杂环烷基、-(C1-C3)烷基-NH-C(O)O(C1-C6)烷基或-NHC(O)R15；R5为H或-(CH2)n1-G，其中n1为0-5，G为H、-CF3、-CH2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-SO2R13、-O-(C3-C8环烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12ONR13R14)、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8环烷基、R19-芳基、R19-杂芳基，或当n1为0时，R5也可以为-C(O)R13或-C(S)R13；条件是当n1＝0时，G不为H；X为-NR20-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12-、N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CF2-、-CH2-或-CR12F-；R8、R9和R10各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OR12、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCH2、-OCH2F、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、R16-芳基和R19-杂芳基；R11为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-NO2、-CN、OH、-OR12、-O(CH2)n6R12、-(C1-C3)烷基-C(O)NHR12、R19-芳基(CH2)n6-或R19-杂芳基(CH2)n6-；R4和R12各自独立选自H、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；R13和R14各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、R19-芳基(CH2)n6-或R19-杂芳基-(CH2)n6-；或R13和R14一起为C3-C6亚烷基，并且与它们所附着的氮形成一个4-7员环，或者由R13和R14形成的亚烷基链中的一个碳原子被选自-O-、-S-和-NR12-的杂原子取代；R15为C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-CF3；R16为1-3个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和-CF3的取代基；R17为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15或-S(O)n5R15；R18为H、C1-C6烷基或-P(O)(OH)2；R19为1-3个独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-OH、卤素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15的取代基；R20为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或-(CH2)n6-杂环烷基；R21和R22独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和苄基；或R21和R22一起为C3-C6亚烷基，并与它们所附着的氮形成一个4-7员环，或者由R21和R22形成的亚烷基链中的一个碳原子被选自-O-、-S-和-NR12-的杂原子取代；R23、R24、R25和R26为H、C1-C6烷基，并且可以一起作为＝O；当n5＝0，并且R25和R26＝氢时，X不为O、N、S；n3和n4独立为1-5，条件是n3和n4的总和为2-6；n5独立为0-2；n6独立为0-3；和q和r独立为1或2。
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- 2017-03-15 - 2019-11-05 - C07D233/32
- 本发明涉及一种环酸的制备方法，包括以下步骤：富马酸与溴和氢溴酸加成反应生成二溴丁二酸，二溴丁二酸与苄胺和强碱胺化反应生成二苄氨基盐，二苄氨基盐与三光气环化反应生成环酸。本发明以富马酸为原料，经加成、取代、环合反应三步得到了环酸，经检测环酸的HPLC含量能够达到98～99％。本发明较为突出的优点是：溴化加成反应添加氢溴酸，并优化了氢溴酸的浓度和反应温度，可以更好地减少溴的损失；胺化反应套用胺化母液，节约了成本并提高了产品收率；环合反应控制pH值和反应物浓度，较大幅度的提高环酸生产的收率，提高了环酸品质。通过实验验证，本发明通过工艺革新，大大减低了生产成本，提高了生产效率，节能环保。
- 1;3-二苄基四氢-4H-呋喃并[3;4-d]咪唑-2;4(1H)二酮的转化方法-201910079851.2
- 张兴贤;张洪波;庞正查;刘洪涛;郑广 - 浙江工业大学;浙江圣达生物药业股份有限公司
- 2019-01-28 - 2019-05-07 - C07D233/32
- 本发明公开了一种1,3‑二苄基四氢‑4H‑呋喃并[3,4‑d]咪唑‑2,4(1H)‑二酮的氧化转化方法，包括：将1,3‑二苄基四氢‑4H‑呋喃并[3,4‑d]咪唑‑2,4(1H)‑二酮、碱性试剂和水混合，水解反应至溶清，得到pH值为8.0～10.0的水解液；再将水解液与氮氧化物和氧化试剂混合进行氧化反应，最后经过后处理得到顺式1,3‑二苄基咪唑‑2‑酮‑4,5‑二羧酸。上述的一步氧化转化方法的反应条件温和、操作简便、环境友好、对设备要求不高，得到的产物收率高、生产成本低，十分适合生物素的工业化和可持续生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
- 一种制备1;3-二苄基咪唑-2-酮-4;5-二羧酸的方法-201910091115.9
- 沈连杰;陈修;陈斌;魏升平;朱东来 - 安徽泰格生物技术股份有限公司
- 2019-01-30 - 2019-04-19 - C07D233/32
- 本发明涉及本发明涉及化工合成领域，具体涉及一种制备1,3‑二苄基咪唑‑2‑酮‑4,5‑二羧酸的方法，其主要步骤为：以顺‑2,3‑二苄胺基丁二酸和碳酸二甲酯为原料，在乙酸锌的催化作用下进行制备。本发明可有效的避免光气所带来的环境危害，并且具有转化程度高，反应条件温和，副反应少，分离纯化容易等优势，降低了生产的成本，更加有利于工业生产。
- 一种反式环酸的制备方法-201510796933.0
- 郑爱;李立标;王栋;张杰;胡媛 - 蚌埠丰原医药科技发展有限公司
- 2015-11-17 - 2019-02-22 - C07D233/32
- 本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种反式环酸的制备方法，该方法包括如下步骤：首先，马来酸与溴发生加成反应生成二溴代马来酸；然后二溴代马来酸与苄胺发生取代反应，生成取代产物；最后取代产物与三光气发生环合反应得到产物反式环酸。该合成路线以马来酸为原料，经过三步反应就能得到反式环酸，且经HPLC检测，其反式环酸的含量能够达到99％。该合成路线短，且无苛刻反应条件，环合反应采用固体光气，降低了反应物的毒性，提高了操作的安全性，非常适合实验室及较大批量反式环酸的制备。
- 吲哚胺2;3-双加氧酶的抑制剂-201780025182.X
- A·P·A·德曼;J·C·M·乌特德哈格;J·G·斯特恩伯格;J·J·P·德维特;N·W·C·塞格尔斯;A·M·范多恩玛伦;R·C·比杰斯曼;G·J·R·扎曼 - 荷兰转化研究中心有限责任公司
- 2017-03-08 - 2018-12-21 - C07D233/32
- 本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的对映异构体或盐。本发明还涉及式(I)的化合物作为吲哚胺2,3‑双加氧酶的选择性抑制剂的用途。本发明还涉及式(I)的化合物作为单一药剂或与其他疗法组合用于治疗或预防癌症、感染、中枢神经系统疾病或障碍以及免疫相关障碍的用途。
- 一种顺式1;3-二苄基咪唑-2-酮-4;5-二羧酸的制备方法-201711312981.3
- 张兴贤;张洪波 - 浙江工业大学
- 2017-12-12 - 2018-06-15 - C07D233/32
- 本发明公开了一种顺式1,3‑二苄基咪唑‑2‑酮‑4,5‑二羧酸的制备方法，将式1所示的化合物1、磷酸盐、氮氧化合物、氧化助剂溶于有机溶剂中，于10‑60℃下反应4‑10h，得到式2所示的化合物2，将得到的化合物2溶于水中，加入碱性物质，于10‑50℃下反应2‑8h，得到式3所示的化合物3。本发明工艺路线简单，采用廉价易得的1,3‑二苄基‑4‑羟甲基‑5‑甲氧羰基咪唑甲‑2‑酮为起始原料，总共经2步反应得到目标产物生物素中间体顺式1,3‑二苄基咪唑‑2‑酮‑4,5‑二羧酸:反应条件温和、操作简便、收率高、化学选择性好、生产成本低，适合工业化生产，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。 1
- 取代的1‑(2‑氟苯基)‑3‑（3‑丙基己基）脲类化合物、药物组合物及用途-201710901296.8
- 关启明 - 湖南天济草堂制药股份有限公司
- 2017-09-28 - 2018-02-23 - C07D233/32
- 本发明涉及化学制药技术领域，公开了一种取代的1‑(2‑氟苯基)‑3‑(3‑丙基己基)脲类化合物、药物组合物及用途。本发明涉及取代的1‑(2‑氟苯基)‑3‑(3‑丙基己基)脲类化合物及其作为抗病毒药物的用途，尤其是在制备预防和治疗巨细胞病毒的药物中的应用，本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物在制备治疗或预防巨细胞病毒感染疾病中的应用。
- 以CO2为原料制备1‑(2‑羟乙基)‑2‑咪唑啉酮的方法-201510274783.7
- 赵贵哲;向阳;程冬冬;刘亚青 - 中北大学
- 2015-05-26 - 2017-08-25 - C07D233/32
- 本发明涉及环脲化合物的制备领域，具体是一种以CO2为原料制备1‑(2‑羟乙基)‑2‑咪唑啉酮的方法，1‑(2‑羟乙基)‑2‑咪唑啉酮是由CO2和乙醇胺反应获得的。本发明与现有制备1‑(2‑羟乙基)‑2‑咪唑啉酮的工艺相比，具有如下所述的优越性（1）合成方法设计科学，执行路线简洁可靠，适合工业生产。（2）所需原料毒性低，便宜易得，符合绿色化学发展趋势。（3）反应过程中采用催化剂催化活性高，产物收率较高。（4）从资源角度来看，CO2是一种安全、无毒、丰富的碳资源，而且反应产物水也不会对环境造成压力。
- 异羟肟酸类化合物，制备方法和用途-201310017013.5
- 程建军;秦继红 - 上海汇伦生命科技有限公司
- 2013-01-17 - 2017-08-25 - C07D233/32
- 本发明公开的异羟肟酸类化合物，为具有以下通式（I）的化合物其中，R1选自烷基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基；R2选自氢、卤素、烷基、烷氧基；R3、R4、R5、R6选自氢，烷基，卤素；n=0或1；并且，R1～6中所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基均可被一个或多个基团任选地取代，所述的基团包括烷基、烯基、炔基、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、胺基、氰基、硝基、羧基、酯基、胺甲酰基、磺酰基或磺酰胺基。本发明化合物可以作为HDAC抑制剂。本发明还公开了异羟肟酸类化合物的制备方法和在药学上的应用。
- 一种从制备维生素H的废水中回收二羧酸的方法-201710157458.1
- 刘伟;杨家友 - 安徽泰格维生素实业有限公司
- 2017-03-16 - 2017-07-21 - C07D233/32
- 本发明提供了一种从制备维生素H的废水中回收二羧酸的方法。在生产维生素H的过程中，在离心的母液水相中，由于工艺的限制，导致二羧酸不能完全反应，碱结晶后以二羧酸锂盐的形式存在于水相中。本发明方法包括以下步骤(1)向含二羧酸锂盐的废水中加入酸，调节pH值为3‑4；(2)升温，再用酸调节废水pH值为0.5‑2，保温；(3)降温，抽滤，烘干取干料；(4)干料中加乙酸乙酯，升温后保温，降温抽滤烘干，得到精制后的二羧酸。得到的二羧酸可再次作为原料生产维生素H，如此反复套用，且本发明方法显著降低废水的COD。本发明方法降低了生产成本，减小了环保水相处理的压力，市场应用前景广阔。
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