[发明专利]含氮杂环化合物、其制备方法及其用途

说明书

本发明涉及含氮杂环化合物、其制备方法及其用途，含氮杂环化合物结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的含氮杂环化合物，作为治疗剂用于治疗炎症性疾病、缺血性疾病、退行性疾病、肿瘤等相关病症和疾病。

技术领域

本发明涉及含氮杂环化合物、其制备方法、含有该系列化合物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是用于治疗炎症性疾病、退行性疾病、缺血性疾病、肿瘤等和相关病症和疾病的用途。

背景技术

蛋白激酶是一种通过对蛋白质上特定氨基酸的磷酸化来调节各种细胞功能的蛋白质(酶)。蛋白质通过构象的改变来调节活性以及与其化组分结合能力。蛋白质激酶的活性指的是，激酶将磷酸基团结合到底物上的速率，该速率可以通过检测一定时间内转化为产物的底物的量来进行测定。底物的磷酸化发生在蛋白质激酶的活化位点上。根据蛋白激酶底物蛋白被磷酸化的氨基酸残基种类，可将蛋白激酶分五类：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶、组氨酸蛋白激酶、色氨酸蛋白激酶和天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶。其中，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是一类能够催化多种底物蛋白质上的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化的酶；酪氨酸激酶是一种可以催化将三磷酸腺苷转移到蛋白质酪氨酸残基的蛋白质酶。与蛋白激酶有关的病理状况包括炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病和肿瘤等等。

细胞死亡主要包括凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、铁死亡以及与自噬和非程序性坏死相关的细胞死亡过程。坏死性凋亡，也称为程序性细胞死亡或程序性坏死，是近年研究发现的一种新型细胞死亡方式。程序性坏死是一种高度炎症形式的细胞死亡，程序性坏死导致从细胞释放危险相关分子模式，被认为是多种退行性及炎症疾病的一个重要病理学因素。上述疾病包括神经退行性疾病、中风、冠心病、心肌梗死、视网膜退行性疾病、炎症性肠道病、肾病、肝病，和其他多种相关疾病。受体相互作用蛋白激酶1，简称RIPK1，与RIPK3是同源的两类丝氨酸/苏氨酸激酶，它们是介导细胞坏死性凋亡的关键元件。

RIPK1激酶被公认是细胞程序性坏死相关疾病的潜在治疗靶标。首创型RIPK1抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)及其类似物在临床前研究中，已经对多种退行性疾病、炎症、癌症等疾病展示出明确的疗效。例如，对阿尔茨海默病、帕金森氏症、亨廷顿症、老年性黄斑变性等具有缓解作用；对银屑病、色素性视网膜炎、炎症性肠病、自身免疫性疾病、蛙皮素诱导的急性胰腺炎和败血症/全身炎症反应综合症具有保护作用；能有效缓解缺血性脑损伤、缺血性心肌损伤、视网膜缺血/再灌注损伤、视网膜脱离诱导的感光细胞坏死、青光眼、肾缺血再灌注损伤、顺铂诱导的肾损伤和创伤性脑损伤：至少部分缓解由RIPK1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成所相关的其他疾病，包括血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(包括结核病、流感等)和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病)。另一类RIPK1抑制剂GSK2982772也正处于治疗多种自身免疫性疾病的临床试验当中。

对于用作药剂的激酶抑制剂，尤其是RIPK1激酶抑制剂，存在着需求。然而，现有的靶向程序性坏死相关激酶的抑制剂均存在着不同程度的缺陷，如选择性差、活体抑制活性仍不够理想、药代性质不佳、口服生物利用度低等，还有一些无法透过血脑屏障进入中枢神经系统，这些缺点均限制了其进一步的研究与临床应用。本领域中仍然需要更多化学结构更新颖、药代药效性质更突出的新型激酶抑制剂，以作为检测、预防和治疗涉及坏死性凋亡相关激酶(例如RIPK1)的疾病的候选药物。

发明内容

本发明提供一种通式(I)所示化合物，其可作为激酶抑制剂用于检测、预防和治疗涉及激酶相关疾病或病症，尤其是RIPK1激酶相关的疾病或病症；本发明还提供了通式(I)所示化合物的制备方法。

本发明的第一方面提供了一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、光学异构体、外消旋体、互变异构体或其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或溶剂合物、其经同位素标记之化合物，

式中，环A为6元杂芳环；环E为苯环或6元杂芳环；环G为5-6元杂芳环或5-6元杂环；