[发明专利]一种培唑帕尼杂质的制备方法有效
| 申请号： | 201910396163.9 | 申请日： | 2019-05-14 |
| 公开（公告）号： | CN111943853B | 公开（公告）日： | 2022-04-01 |
| 发明（设计）人： | 陈敬金;赵显栋;高超;张绪猛;甄宜战;吴玉彬;姜治涛;张志强 | 申请（专利权）人： | 山东百诺医药股份有限公司 |
| 主分类号： | C07C201/12 | 分类号： | C07C201/12;C07C205/20;C07C205/06;C07C209/36;C07C211/50;C07C231/02;C07C233/43;C07C303/38;C07C311/46;C07C303/40;C07C311/44;C07C303/28;C07C309/65 |
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| 搜索关键词： | 一种 培唑帕尼 杂质 制备 方法 | ||
【说明书】：
本发明提供了一种培唑帕尼杂质式(I)化合物的制备方法，还涉及由此获得的中间体化合物以及中间体化合物的制备方法。采用本发明的制备方法，式(I)化合物可以成功合成，且具有可观的收率及高的纯度，可以满足杂质对照品的需求。
1、技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种培唑帕尼杂质的制备方法，还涉及由此获得的中间体化合物以及中间体化合物的制备方法。
2、背景技术
盐酸培唑帕尼(Pazopanib Hydrochloride)，化学名：5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酸胺单盐酸盐，是由美国葛兰素史克(GSK)公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2009年10月19日，盐酸培唑帕尼首先以片剂在美国获得批准(11月5日上市)，商品名：Votrient，用于治疗肾细胞癌(RCC)。在我国，诺华的培唑帕尼片于2017年2月21日获批上市。
药物的杂质是影响药品质量的主要因素之一，合理控制成品中的杂质含量，对于提升药品质量，保证患者用药安全显得尤为重要。文献J.Pharm.Biomed.Anal.52(2010)493详细研究了在盐酸帕唑帕尼制备工艺中产生的杂质情况。据该文献报道，在API中检出了如式I所示结构的杂质，并发现该杂质是由原料中的杂质III与工艺中间体II反应生成的。
涂国庆.抗肿瘤药物帕唑帕尼有关物质的合成研究.重庆医科大学药学院硕士学位论文.2017.曾试图合成式I化合物，然而没有制备成功。其拟采用以对氯甲苯为原料，经傅克反应、氨基化、还原、磺酰化、还原、去保护、偶联等7步反应得到目标化合物杂质化合物，整个合成路线如下所示。
综上，现有技术中，目前还未见有关成功制备式I化合物的相关制备方法的报道。而为了控制工艺中的杂质情况，获得式I所示杂质对照品，对开发和验证分析方法，确证样品中的杂质归属，保证药品质量至关重要，因此，亟待需要开发培唑帕尼杂质即式I化合物的制备方法。
3、发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种培唑帕尼杂质式I化合物的制备方法以及由此获得的中间体化合物以及中间体化合物的制备方法。
具体的说，本发明提供了一种制备式(X)化合物的方法，包括以下步骤：在足以产生式(X)化合物的反应条件下，将式(XII)化合物与式(XI)化合物进行接触，制备式(X)化合物。
其中，所述产生式(X)化合物的反应条件是式(XII)化合物与式(XI)化合物在浓硫酸作用下反应。所述的式(XI)化合物与式(XII)化合物的摩尔比为4～10:1，优选6:1。所述的浓硫酸与式(XII)化合物的体积质量比为5～15:1，优选10:1。所述反应温度为100-150℃，优选120℃。
本发明提供了一种制备式(IX)化合物的方法，包括以下步骤：在足以产生式(IX)化合物的反应条件下，将式(X)化合物转化成式(IX)化合物。
其中，本发明所述的足以产生式(IX)化合物的反应条件是式(X)化合物在碱的作用下，在有机溶剂中与三氟甲磺酰化试剂反应。所述的三氟甲磺酰化试剂选自三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯或N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺，优选三氟甲磺酸酐。所述的三氟甲磺酰化试剂与式(X)化合物的摩尔比为3～10:1，优选3.5:1。所使用的碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、四氢吡咯，N-甲基吗啉，吗啉中的一种或几种，优选吡啶。所述的碱与式(X)化合物的摩尔比为2～10:1，优选5:1。所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、二甲亚砜中的一种或几种，优选二氯甲烷。所述的有机溶剂与式(X)化合物的体积质量比为5～20:1，优选10:1。
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- 本发明涉及氯氟醚菌唑中间体的制备领域，公开了一种制备4‑硝基‑2‑三氟甲基苯乙酮的方法，该方法包括步骤(1)和(2)：(1)在第一溶剂中，第一碱性条件下，使式(III)所示的化合物与式(IV)所示的化合物接触，得到式(V)所示的化合物；其中，式(III)中，X为卤素；式(IV)和式(V)中，R选自胺基或C1‑C6的烷氧基；(2)式(V)所示的化合物依次经水解反应、甲基化反应得到式(VI)所示的化合物，之后经氧化反应得到4‑硝基‑2‑三氟甲基苯乙酮。本发明提供的方法制备成本低、收率高，并且整个工艺路线中，反应条件温和，利于工业化。
- 制备4-硝基-2-三氟甲基苯乙酮的方法-202011336612.X
- 焦体;谭徐林;李生学;李星强 - 帕潘纳（北京）科技有限公司
- 2020-11-25 - 2023-07-25 - C07C201/12
- 本发明涉及氯氟醚菌唑中间体的制备领域，具体涉及一种制备4‑硝基‑2‑三氟甲基苯乙酮的方法，该方法包括：(1)在第一溶剂的存在下，使式(III)所示的化合物与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行取代反应，之后经水解反应得到式(IV)所示的化合物；(2)在第二溶剂的存在下，使式(IV)所示的化合物与羟胺反应，之后与脱水剂接触得到式(V)所示的化合物；(3)使式(V)所述的化合物经甲基化反应得到式(VI)所示的化合物，之后经氧化反应得到4‑硝基‑2‑三氟甲基苯乙酮。本发明提供的方法制备成本低、收率高，并且整个工艺路线中，反应条件温和，利于工业化。
- 一种3-甲基-4-硝基苯甲酸的合成方法-202310437603.7
- 朱益民;叶松甫;王军;朱涛;成朝辉 - 安徽江泰新材料科技有限公司
- 2023-04-23 - 2023-07-21 - C07C201/12
- 本发明公开了一种3‑甲基‑4‑硝基苯甲酸的合成方法，本发明属于有机合成技术领域，本发明利用2，4‑二甲基硝基苯作为原料合成4‑硝基‑3‑甲基苯甲酸，聚苯乙烯固载季铵盐相转移催化反应在有机液相、树脂固相、水液相三相之间进行质量转移，聚苯乙烯固载季铵盐能够有效地催化合成3‑甲基‑4‑硝基苯甲酸，并可多次重复使用，重复使用数次后活性未明显降低，质量几乎无变化，是合成3‑甲基‑4‑硝基苯甲酸的良好方法。利用聚苯乙烯固载季铵盐作为相转移催化剂，能有效地提高生成3‑甲基4硝基苯甲酸的选择性，操作容易、收率较高，无有毒、酸性废物伴生，不会造成环境污染。
- 一种用于分析互穿网络拓扑结构对材料性能影响的探针的制备方法及应用-202210384657.7
- 熊新红;崔家喜;王宏 - 电子科技大学长三角研究院（湖州）
- 2022-04-13 - 2023-07-21 - C07C201/12
- 本发明提供了一种用于分析互穿网络拓扑结构对材料性能影响的探针的制备方法及应用，该探针是以4‑[4‑(1‑羟乙基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氧基]丁酸、2‑溴代异丁酸‑2‑羟乙酯和丙烯酰氯为原料制备的一种新型探针。该探针可以实现对互穿聚合物网络拓扑结构的原位可控变化，进而实现原位选择性和高灵敏度快速分析，进一步通过力学性能的变化研究探索聚合物网络的拓扑结构如何影响材料的性能。相比于现有的检测技术，本发明得到的探针可原位高选择性快速分析互穿网络拓扑结构对材料性能影响，且投入成本较低，合成路线简单，检测设备和方法简便，适于放大合成和实际生产应用，在材料科学、以及材料内部应力等技术领域有着巨大的应用前景。
- 一种3,5-二氯硝基苯的生产工艺-202310420188.4
- 蒋炎阳;蔡永勇;黄宗实 - 德兴市德邦化工有限公司
- 2023-04-19 - 2023-07-18 - C07C201/12
- 本发明提供了一种3,5‑二氯硝基苯的生产工艺，以酸性离子液体代替无机酸用于重氮化反应，由于离子液体本身便于回收，可重复利用，原子经济性好，绿色环保，利于工业化生产；同时发明人经过大量的创造性劳动，成功筛选出了合适的离子液体催化剂，使得反应收率较高，且无需复杂的后处理，产物纯度也较高。
- 一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法-202310312550.6
- 李孝常;李冰;陈军;季永明 - 合肥立方制药股份有限公司
- 2020-03-24 - 2023-07-14 - C07C201/12
- 本申请提供一种使用组合催化剂合成硝苯地平中间体的方法，属于有机药物合成技术领域。硝苯地平中间体的合成方法包括：在组合催化剂的作用下，邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯在醇溶剂中发生缩合反应得到硝苯地平中间体。组合催化剂包括含氮杂环第二胺和含氮杂环羧酸。使用此组合催化剂制备硝苯地平中间体，可以明显提高产品纯度、缩短反应时间，尤其能显著降低基因毒性杂质的残留量。
- 一种2-硝基乙醇的分离纯化方法-202310278933.6
- 陈芬儿;刘敏杰 - 复旦大学
- 2023-03-21 - 2023-07-11 - C07C201/12
- 本发明属于有机化学技术领域，具体为一种2‑硝基乙醇的分离纯化发方法。本发明将多聚甲醛与硝基甲烷在碱催化下反应得到2‑硝基乙醇、2‑硝基‑1,3‑丙二醇、三羟甲基硝基甲烷的混合物，依据三种产物在特定溶剂中的溶解度不同，萃取分离得到纯品2‑硝基乙醇，本发明方法的纯化条件温和，操作简便、安全，产品收率及纯度高，便于工业化生产。克服了目前工业生产中通过减压蒸馏获得高纯度2‑硝基乙醇时蒸馏温度高、产品易分解、易爆，给工业化生产带来安全隐患的突出问题。
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