[发明专利]一种喹啉类STAT3特异性抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种喹啉类STAT3特异性抑制剂及其制备方法和应用。所述抑制剂的结构如式(Ⅰ)所述。本发明提供了一类喹啉类STAT3特异性抑制剂，所述化合物对于STAT3靶点具有显著的特异性抑制作用，且化合物与STAT3靶点结合力高，对STAT3靶点的抑制作用强，选择性好。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体地，涉及一种喹啉类STAT3特异性抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

信号传导与转录激活因子(Signal Transducer and Activator ofTranscription,STAT) 家族作为信号传导和转录活化双重功能蛋白，其中STAT3蛋白在肺癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞中都发现其持续性活化。经研究证明，STAT3蛋白可以通过调控细胞周期调节因子的表达对肿瘤细胞的生长、恶性转化起重要作用，并且，STAT3还可以抑制肿瘤细胞产生的促炎症反应细胞因子，从而促进肿瘤的发生、侵袭和转移。基于以上作用，以STAT3作为靶点，抑制STAT3活性治疗癌症的药物将具有很大的应用前景。

多数STAT3抑制剂都是基于STAT信号通路的机制研发，主要有两类：一类是间接抑制剂，通过阻断STAT3信号通路的上游分子抑制STAT3活性，比如JAK抑制剂，主要针对于激酶催化中心，易脱靶，不良反应大；一类是直接抑制剂，可以抑制STAT3 单体的磷酸化、进而抑制STAT3二聚的形成以及抑制STAT3与DNA结合。这类抑制剂主要作用于STAT3形成时涉及的SH2结构域，有肽类、拟肽类和小分子两类抑制剂，肽类和拟肽类化合具有高生物活性和特异性，但易在体内代谢失活，生物利用度低；而小分子类抑制剂，作为当前抗肿瘤药物研究前沿的热点，结合力较低，生物活性也较低。综上所述，目前已研发的多个STAT3抑制剂都存在结合力弱、选择性低、以及成药性差等不同程度、不同方面的缺陷，这可能会限制其临床应用和后期开发。而STAT3作为一个具有前景的肿瘤治疗靶点，本领域迫切需要开发具有结合力强、选择性高以及成药性好的STAT3抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种喹啉类STAT3特异性抑制剂。本发明所述化合物具有成药性好的母核，和STAT3靶细胞结合力好，抑制作用强，能够很好的抑制乳腺癌、非小细胞肺癌、胃腺癌和胃癌细胞，可制备成为抗癌药物进行应用。

本发明的另一目的在于提供所述喹啉类STAT3特异性抑制剂的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述喹啉类STAT3特异性抑制剂的应用。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种喹啉类STAT3特异性抑制剂，所述抑制剂的结构如式(Ⅰ)所述：

其中n为0、1或2；

R₁为氢、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基或-CH₂COOR₅，其中R₅为氢或C_1～4烷基；

R₂、R₃、R₄各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、取代或非取代C_1～6烷基、取代或非取代C_1～6烷氧基、取代或非取代C_1～6环烷基、取代或非取代C_1～6环烷氧基、取代或非取代苯基、取代或非取代苯氧基、取代或非取代苄基、取代或非取代苄氧基、取代或非取代苯胺基、2-苯并呋喃、2-噻吩、5-吲哚、3-吡啶或2-呋喃；所述取代是指至少1个位点被以下取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、 C_1～4烷基、C_1～4卤代烷基、C_1～4烷氧基、C_1～4卤代烷氧基、苯基、苯氧基或甲硫基；