[发明专利]含二环的咪唑醇衍生物

说明书

本发明涉及药物领域，特别涉及含有二环结构的咪唑醇衍生物及其制备方法、组合物和用途。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及含二环的咪唑醇衍生物及其制备方法和用途。

背景领域

吲哚胺2,3-双加氧酶，是一种含亚铁血红素的单体酶，能催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)。吲哚胺2,3-双加氧酶的高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制了T细胞的增殖。另一方面，吲哚胺2,3-双加氧酶依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。第三，上调树突状细胞吲哚胺2,3-双加氧酶的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。吲哚胺2,3-双加氧酶已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。

研究发现吲哚胺2,3-双加氧酶与人体的许多生理过程相关，1998年,Munn等的研究揭示胎儿能够与其基因型不同的母体安全度过孕期而不被排斥是因为胎盘的合胞体滋养层细胞合成吲哚胺2,3-双加氧酶,后者通过血流抑制母体T细胞排斥胎儿的反应。他们进一步给妊娠小鼠皮下植人了含有吲哚胺2,3-双加氧酶抑制物1一甲基色氨酸的缓释胶囊后,胚胎遭排斥而流产(Munn DH，Zhou M,Attwood JT，et al。Prevention of allogeneicfetal rejection by tryptophan catabolism。Scienice，1998，281(5380):1191-3)。此外，一些由异常免疫应答所致的疾病如移植排斥反应、自身免疫性疾病也与吲哚胺2,3-双加氧酶息息相关。

尽管近年来肿瘤的治疗手段已经取得了巨大的进步，但临床疗效依然无法令人满意。免疫逃逸是肿瘤发生与转移的主要生物学机制之一，已经成为影响肿瘤治疗效果的重要因素。吲哚胺2,3-双加氧酶作为一种免疫调节酶，可以有效地抑制T细胞功能、增强Treg细胞功能以及诱导NK细胞功能紊乱，而肿瘤细胞可以利用这些机体固有的免疫调节机制来逃避免疫系统的识别与杀伤(贾云泷，王郁。中国肿瘤生物治疗杂志，2004，21(6)：693-7)。为了使肿瘤患者能够从治疗中获得最佳收益，针对肿瘤免疫逃逸来合理地调整治疗策略已经势在必行。本发明中的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂可有效调节患者的免疫系统，阻断肿瘤细胞的免疫逃逸，对大部分的自发性肿瘤均具有良好的治疗效果。基于对免疫系统的调节作用，本发明中的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂除了可对肿瘤进行治疗外，还可以对与免疫有关的其它疾病如慢性感染及艾滋病进行治疗。

吲哚胺2,3-双加氧酶与神经系统疾病也密切相关,它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁、焦虑等精神疾病,也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积，这与神经退行性疾病如阿尔茨海默病的发生密切相关。吲哚胺2,3-双加氧酶至少可通过两种机制影响脑的功能：1)在炎症反应时通过代谢色氨酸,降低了循环的色氨酸浓度,从而使5-羟色胺水平降低,导致抑郁；2)催化色氨酸循犬尿氨酸途径代谢使犬尿氨酸和神经毒性喹啉酸累积。(孔令雷，匡春香，杨青。中国药学化学杂志，2009，19(2)：147-154)。

发明内容：

本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中，r₁为八元双环；

r₂为五元环；

a为双键；a的位置位于的r₁上的价键合理的任何位置；a的个数为0或1或2或3；

R为r₁上的价键合理的任何位置的取代基；R的个数为n’为0-12中的整数；