[发明专利]头孢替安盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于抗生素药物合成技术领域，具体涉及一种头孢替安盐酸盐的制备方法。

背景技术

头孢替安盐酸盐是第二代注射用抗生素，于1981年首次由日本武田药品工业株式会社研发，并在日本上市。盐酸头孢替安的化学名称为(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑乙酸)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，结构式为：

头孢替安盐酸盐对革兰氏阳性菌的作用与头孢唑啉相近，对大肠杆菌、克氏肺炎菌、奇异变形菌、嗜血杆菌有很强的抗菌作用，对柠檬酸杆菌、肠杆菌、吲哚阳性变形菌作用。临床使用稳定的头孢替安二盐酸盐注射给药，由于治疗肺炎、支气管炎、尿路感染等敏感菌所致的感染，国内需求量较大，具有较大的开发前景。

目前，头孢替安盐酸盐的合成路线有三条：COBC法、ATC法和活性酯法。COBC法合成头孢替安，7-ACA先与DMMT反应生成7-ACMT，再用4-氯-3-氧代丁酰氯（COBC）发生N酰化，然后与硫脲发生闭环反应，制备得头孢替安。此方法的缺点是COBC很不易运输，因此不适合用于工业生产。ATC法合成头孢替安是7-ACMT与被保护的氨基噻唑乙酰氯反应，然后进行水解脱保护后得头孢替安。此制备方法的保护的氨基噻唑乙酰氯反应高温易变性，反应条件苛刻。活性酯法，有专利曾报导用7-ACA先与二苯并噻唑反应，再与活性酯反应，这样与头孢母核的7-位进行氮酰化反应，同时也与母核的3-位进行亲核取代反应，得到头孢替安。此方法同时进行多个反应收率较低，杂质较多。但是将甲酰胺基噻唑乙酸制备易储存、物理性质稳定的活性酯与头孢母核的7-位进行N酰化反应还没有相关报道。

发明内容

为了克服上述技术中存在的不足之处，本发明提供一种头孢替安盐酸盐的制备方法，该制备方法反应条件比较温和，不需要严格的无水无氧条件，低成本，合成过程简单，纯度和收率较高。

本发明提供的头孢替安盐酸盐的制备方法，按以下步骤进行：

（1）将甲酰胺基噻唑乙酸加入有机溶剂中，加碱和二硫代二苯并噻唑，搅拌，然后加入催化剂，进行缩合反应，制得活性酯A；

（2）将7-ACMT溶于有机溶剂的碱液中，加入活性酯A进行N酰化反应，反应完毕后加入水溶液，取水层，加入盐酸水解，然后滴加亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐。

反应方程式为：

其中：

步骤（1）中甲酰胺基噻唑乙酸：二硫代二苯并噻唑的摩尔比为1:1-2。

步骤（1）中有机溶剂为二氯甲烷和丙酮按1:1-2的体积比配置，甲酰胺基噻唑乙酸/g与有机溶剂/mL的用量比为1:4-7。使用该混合溶剂可以使反应原料更好的溶解在溶剂中，反应产物在溶剂中的溶解度也相对较少，从而提高产品的收率。

步骤（1）中所述的碱为三乙胺或碳酸氢钠中的一种，甲酰胺基噻唑乙酸与碱的摩尔比为1.5-3:1。

步骤（1）中催化剂为亚磷酸三乙酯，甲酰胺基噻唑乙酸与亚磷酸三乙酯的摩尔比为1:2-3。

步骤（1）中缩合反应温度为0-40℃，反应时间为1-3h。

步骤（2）中7-ACMT与活性酯A摩尔比为1：1-1.5。步骤（2）中加入原料后可加适量乙醇，促进原料溶解。

步骤（2）中有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或几种，7-ACMT/g与有机溶剂/mL的用量比为1:5-10；碱液为三乙胺或10-20%的氨水，7-ACMT/g与碱液/mL 1:0.8-1.2。

步骤（2）中反应完毕后加入水溶液，水溶液中可以添加适量的EDTA和亚硫酸氢钠，EDTA可以络合铁离子，亚硫酸氢钠可以防止氧化。

步骤（2）中亲水溶剂为丙酮或乙醇中的一种，亲水溶剂与水层的体积比为1：2-5。

步骤（2）中N酰化反应温度为0-20℃，反应时间为2-5h。

步骤（2）中加入盐酸水解时温度控制在在20-50℃，加入盐酸水解还可以加入适量活性炭脱色。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

反应条件比较温和，不需要严格的无水无氧条件，低成本，合成过程简单，纯度和收率较高，纯度达到99%以上，高于市场需求的98%，收率达到95%，高于市场需求的89%。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。