[发明专利]新型蛋白酶体激活性抗衰老肽及含有所述肽的组合物

说明书

本发明涉及抗衰老有效物质(actifs )的领域以及特别是其在化妆品中的应用。更具体地，本发明涉及下述通式(I)的肽化合物：

R₁-X₁-X₂-Asp-Cys-Arg-X₃-X₄-(AA)_p-R₂

以及其在化妆品和/或药物中的应用以防止和/或矫正衰老和光衰老对皮肤和角质附件(phanères)的作用并保护皮肤免于UV辐射的侵害。

衰老相应于从特定年龄改变生物体的结构和功能的所有生理和心理过程。可以区分出两种类型的衰老，第一：内在衰老，和第二种：外在衰老。内在衰老是由于疲劳和应激以及激素变化如怀孕等状态期间所发生的遗传因素和生化修饰所致。外在衰老是由于生物体在其终生所经受的环境因素如污染、日光、疾病等所致。衰老是缓慢渐进的过程，其通过不同方式影响生物体的所有细胞并以不同方式显现。例如，在皮肤水平，皮肤的外观被各种类型的内部或外部侵害所改变，继而可出现皱纹和细纹、色素沉着过多或色素沉着不足斑点、皮肤干燥或者甚至脱水、表皮变薄(amincissement)、弹性组织变性、瑕疵、老年斑等。所有这些变化不仅影响皮肤，还影响角质附件如指甲和毛发。这些变化例如是由于细胞更新和细胞粘合功能的改变以及由于胶原、弹性蛋白和其它蛋白的合成所致，最终导致皮肤防护屏障质量的降低以及美感丧失的皮肤外观。但是造成细胞衰老的主要过程之一毫无疑问是细胞中受损蛋白质的聚积。事实上，蛋白质是各种异常翻译后修饰如氧化、糖化以及与脂质过氧化产物缀合的靶，该现象的发生率随年龄而强烈增加。

已知自由基在衰老过程中以及更特别是氧化的受损蛋白的形成中起关键作用(Harman et al.“Aging：a theory based on free radical and radiation chemistry”J.Gerontol.，11，298-300)。受损蛋白的聚积因而引出了负责消除这些蛋白的蛋白水解系统有效性的问题，以及特别是引出了不仅涉及消除改变(特别是氧化)的蛋白而且还涉及细胞内蛋白的持续更新的蛋白酶体系统的有效性问题。

泛素-蛋白酶体通路在大量的生物学过程中发挥着重要作用。事实上，由蛋白酶体降解蛋白的机制涉及重大的细胞机制如DNA修复、基因表达控制、细胞周期进程调节、新合成蛋白质质量控制、凋亡或免疫应答(Glickman and Ciechanover，2002)。

存在于人细胞内的蛋白酶体是非常大的多蛋白复合物，其存在于细胞质和细胞核中。蛋白酶体的纯化形式包括2个大亚基；一方面，是称为20S蛋白酶体的蛋白水解核，以及另一方面，是结合至所述20S蛋白酶体两个末端中每一个的19S调节复合物(Coux et al.，1996；Glickman and Coux，2001)。所述20S蛋白酶体是空心圆筒状颗粒，由28个α和β亚基组成，分布在4个七聚体环中。肽酶活性存在于所述圆筒的内表面上并互相变构影响。三种蛋白水解活性(“胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胱天蛋白酶类”)已与所述20S蛋白酶体相关联并帮助将蛋白破坏成具有3至20个氨基酸的无活性肽。在所述20S蛋白酶体之外，26S蛋白酶体包含0.7MDa的所述19S调节复合物，由大约20个亚基构成。最近的免疫纯化研究显示，其它蛋白可以与所述20S蛋白酶体和19S组合(例如11S调节复合物)。

鉴于经蛋白降解控制的细胞过程的多样性，观察到泛素-蛋白酶体通路变化是若干遗传疾病和许多人类病理的根源或者与其紧密相关就并不令人惊奇了，所述遗传疾病和人类病理如结肠直肠癌、淋巴瘤、炎症性综合征或神经退化疾病如帕金森病或阿尔茨海默病。

过去几年所进行的工作使得可以用蛋白酶体活性来矫正衰老。事实上，随年龄增长，氧化蛋白的聚积也增长，观察到蛋白酶体系统的有效性降低(Petropoulos et al.，J.Gerontol.A.Biol.Sci.2000，55A：B220-7)。蛋白酶体系统有效性的此种降低事实上是由于蛋白酶体量的降低所致。这些结果已经得到了对中年个体对比青年个体的细胞中蛋白酶体的量和活性的那些研究所证实(Chondrogianni et al.，Exp.Gerontol.2000；35：721-8)。这些结果以及其他很多结果证明了衰老和蛋白酶体活性之间的关联并且可以设想对皮肤或角质附件细胞中的蛋白酶体表达的诱导可以对衰老有正面影响，甚至是延缓衰老。