[发明专利]某种化学物质、组合物和方法

说明书

本申请要求于2008年2月4日提交的美国临时专利申请61/026,067的权益，为此将其引入本申请作为参考。

本发明提供用于调节骨骼肌节(skeletal sarcomere)的收缩性的某种化学物质。本发明还提供用于治疗一种或多种症状或疾病例如神经肌肉障碍(neuromuscular disorders)(例如，ALS)、具有肌肉消瘦的症状(conditions havingmuscle wasting)(例如，肌肉减少症(sarcopenia)和恶病质综合征(cachexiasyndromes))、跛行(claudication)、脆弱(frailty)、代谢综合征(metabolicsyndrome)、与废用相关的肌肉萎缩(muscle atrophy associated with disuse)、肌肉疲劳(muscle fatigue)以及其它急性和慢性症状和疾病的某类化学物质、药用组合物和方法。

与所有其它细胞相比，骨骼和心肌细胞的细胞骨架是独特的。其由称作肌节的紧密堆积细胞骨骼蛋白质的近似结晶阵列组成。所述肌节优雅地组织为细肌丝和粗肌丝的指状突阵列(interdigitating array)。所述粗肌丝由肌球蛋白(即负责将ATP水解的化学能转换为力和定向移动的动力蛋白)组成。所述细肌丝由以螺旋状阵列排列的肌动蛋白单体组成。存在四种与肌动蛋白丝结合的调节蛋白，这使收缩受到钙离子的调节。细胞内钙流入引发了肌肉收缩(muscle contraction)；粗肌丝和细肌丝受到肌球蛋白动力结构域(myosin motordomains)与细肌动蛋白丝的反复相互作用的驱动彼此滑过。

肌球蛋白是所有动力蛋白中研究最广泛的蛋白质。在人类细胞的十三类不同的肌球蛋白中，肌球蛋白-II类负责骨骼肌、心肌和平滑肌的收缩。这类肌球蛋白与其它十二类不同的肌球蛋白的氨基酸组成和整体结构明显不同。肌球蛋白-II由经长α螺旋缠绕尾部(long alpha-helical coiled-coiled tail)连接在一起的两个球形头部结构域(globular head domains)组成，所述长α螺旋缠绕尾部与其它肌球蛋白-II装配，形成肌节粗肌丝的芯。所述球形头部具有催化结构域，在所述催化结构域中，发生肌动蛋白结合和肌球蛋白的ATP功能。一旦与肌动蛋白肌丝结合，磷酸的释放(参考ATP到ADP)导致催化结构域的结构构象改变，这反之改变从所述球形头部延伸的轻链结合杠杆臂域的取向；这种运动称作动力打击(powerstroke)。与肌动蛋白相关的肌球蛋白头部取向的变化导致其部分粗肌丝相对于其结合的细肌动蛋白肌丝移动。来自肌动蛋白肌丝的球形头部(也是Ca²⁺调节的)的非结合(un-binding)连同催化结构域和轻链返回到它们初始构象/取向的恢复完成了收缩和舒张循环竞争，负责细胞内运动和肌肉收缩。

原肌凝蛋白(Tropomyosin)和肌钙蛋白(troponin)介导钙对肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用的影响。骨骼肌钙蛋白复合物一次调节多个肌动蛋白单元的活动，并且由三种多肽链组成：结合钙离子的骨骼肌钙蛋白C；结合肌动蛋白的肌钙蛋白I；和结合原肌凝蛋白的肌钙蛋白T。

肌钙蛋白(三种多肽的复合物)是与脊椎动物肌肉中的肌动蛋白丝紧密相关的辅助蛋白质。肌钙蛋白复合物与原肌凝蛋白的肌肉形式一起介导肌球蛋白三磷酸腺苷酶活性的Ca²⁺依赖性，由此调节肌肉收缩。肌钙蛋白多肽T、I和C分别由于它们的原肌凝蛋白结合、抑制性和钙结合活性而命名。肌钙蛋白T结合到原肌凝蛋白并且被认为是负责将肌钙蛋白复合物定位于肌肉细肌丝上。肌钙蛋白I结合到肌动蛋白，并且由肌钙蛋白I和T以及原肌凝蛋白形成的复合物抑制肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用。肌钙蛋白C能够结合至多四个钙分子。研究表明，当肌肉中的钙水平提高时，肌钙蛋白C导致肌钙蛋白I放开其对肌动蛋白分子的保持(hold)，这导致了原肌凝蛋白分子移位，从而曝露出肌动蛋白上的肌球蛋白结合位点并且刺激肌球蛋白三磷酸腺苷酶活性。

人类骨骼肌由不同种类的收缩纤维组成，通过它们的肌球蛋白类型进行分类并且称作慢纤维或快纤维。表1总结了构成这些肌肉类型的不同蛋白质。